Болезнь паркинсона. принципы терапии

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нигростриарных нейронов. Гибель клеток черной субстанции при БП связывают с накоплением в них белка - альфа-синуклеина, который обнаруживают в виде внутриклеточных включений (тельца Леви) в еще сохранившихся нейронах . Дегенерации нейронов черной субстанции способствуют нарушения тканевого и внутриклеточного метаболизма, в том числе митохондриального дыхания и энергетического дефицита клеток, избыточного накопления ионов кальция, нарушение метаболизма железа. Прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов приводит к дефициту дофамина и повышению функциональной активности холинергических систем. Клиническими проявлениями такой дегенерации являются: акинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость, проявляющиеся обычно в сочетании и различной степени выраженности.

Помимо клеток компактной части черной субстанции в среднем мозге при БП поражаются вегетативные ядра ствола, голубое пятно, базальное ядро Мейнерта, кора больших полушарий. В клетках перечисленных образований также выявляются тельца Леви. Повреждение этих структур, хотя и в менее значительной степени относительно черной субстанции, все же способно приводить к появлению в клинической картине БП дополнительных синдромов: вегетативной дисфункции, диссомнии, депрессии, снижению интеллекта и памяти до стадии деменции .

В фармакотерапии БП выделяют два основных направления: нейропротекция и симптоматическая терапия . Нейропротекторная терапия считается перспективной для снижения темпа прогрессирования заболевания. В настоящее время не существует средств доказательно замедляющих прогрессирование БП , однако имеются основания рассматривать некоторые группы препаратов в качестве средств, имеющих предполагаемое нейропротекторное действие . К ним относятся:

Средства с антиоксидантным эффектом (альфа-токоферол, тиоктовая кислота, десфероксамин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, разбавленный раствор перекиси водорода);

Агонисты дофаминовых рецепторов;

Ингибиторы транспорта дофамина;

Антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, будипин, ремацемид, ри-лузол);

Трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста);

Противовоспалительные средства (ингибиторы синтетазы азота, иммунофилины, талидомид).

Наиболее широкое применение для достижения нейропротекторного эффекта в клинической практике в настоящее время находит терапия агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами МАО типа В, амантадином .

Симптоматическая терапия БП направлена на нормализацию дисбаланса дофаминергической и ацетилхолинергической систем. Эта задача решается назначением препаратов следующих групп:

Предшественники дофамина (леводопа обычно в комбинации с ингибитором леводопадекарбоксилазы);

Блокаторы возбуждающего влияния глутамата на NMDA-рецепторы (амантадин и его аналоги);

Средства снижающие катаболизм уже образованного дофамина в неповрежденных дофаминергических нейронах (ингибиторы МАО типа В, ингибиторы катехолортометилтрансферазы - КОМТ);

Агонисты дофаминовых рецепторов, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы (бромокриптин, пирибедил, прамипексол);

Антихолинергические препараты (тригексифенидил, бипериден, трипериден, бензотропин)

Блокаторы обратного захвата дофамина пресинаптическими структурами (трициклические антидепрессанты).

Общие принципы лечения БП предусматривают учет стадии и степени тяжести паркинсонизма. На ранней стадии БП в случае отсутствия функциональных нарушений ограничивающих повседневную жизнедеятельность (способность к трудовой деятельности, самостоятельное передвижение, общение, способность к самообслуживанию и пр.) ограничиваются назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием. Наличие функциональных нарушений, приводящих к ограничению жизнедеятельности и ухудшению качества жизни больного, определяет необходимость назначения дофаминергических препаратов. В начале заболевания назначается монотерапия, а на этапе снижения эффективности при прогрессировании заболевания переходят к комбинированной терапии .

Антихолинергические препараты
Холинолитики снижают повышенную активность ацетилхолинергических структур базальных ганглиев. К этой группе относятся тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан), бипериден (акинетон), трипериден, бензтропин. Это старейший класс лекарственных средств, для лечения БП, но они иногда могут быть полезны и сегодня. Наиболее эффективно холинолитики воздействуют на тремор, незначительно изменяя ригидность и брадикинезию. Впрочем, вариабельностью отличается и отзывчивость тремора на эти препараты и в ряде случаев их используют в качестве вспомогательных средств при лечении леводопой, особенно у пациентов с двигательными флюктуациями .

Лечение холинолитиками начинают с S таблетки 3 раза в день, а при недостаточном эффекте постепенно (в течение 3 - 4) недель повышают дозу до 1 таблетки 2 - 3 раза в день . Для установления наиболее эффективного препарата с учетом индивидуальной чувствительности, при длительном лечении каждые 4 - 6 месяцев проводят замену холинолитика. В дальнейшем большую часть года назначают именно подобранный таким образом препарат, и 1 - 2 раза в год назначают другой холинолитик с длительностью приема один месяц.

Противопоказаниями для назначения холинолитиков являются психотические, когнитивные расстройства, глаукома, аденома предстательной железы, пожилой и старческий возраст. Побочные реакции проявляются сухостью слизистых, нарушением (затуманиванием) зрения из-за недостаточности аккомодации, замедлением перистальтики кишечника и запорами, головокружением и атаксией, галлюцинациями, возбуждением или депрессией. В настоящее время нередко подвергается сомнению уместность применения препаратов антихолинергической направленности и рекомендуется обходиться без них .

Препараты амантадина
Амантадины (амантадин (ПК-мерц, мидантан, симметрел, вирегит) и глудантан) увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA-глициновые рецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Как препарат для монотерапии, так и в комбинации с другими антипаркинсоническими средствами амантадин назначают в дозе 100 мг 2 раза в день , средняя суточная доза составляет 300 - 500 мг. Отмечается минимальная эффективность амантадина в отношении тремора. Имеющиеся формы амантадина для внутривенных инфузий (амантадина сульфат) становятся незаменимыми для купирования и комплексного лечения акинетических кризов в клинической картине БП.

Побочные реакции при применении амантадинов редки и проявляются ортостатической гипотензией, сухостью во рту, "мраморностью кожи", отеками голеней, зрительными иллюзиями и эпизодами возбуждения. Перечисленные симптомы проходят при снижении дозы или отмене препарата.

ДОФА-содержащие препараты
ДОФА-содержащие препараты являются наиболее эффективным противопаркинсоническим средством и рассматриваются как базовая терапия БП. В настоящее время применяются препараты содержащие леводопу с одним из ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы - карбидопой (дуэллин, тремонорм, наком, синемет) или бенсеразидом (мадопар). Не так давно на фармацевтический рынок России вышел препарат тремонорм (совместное производство "Teva", Израиль и "Скопинфарм", Россия), представляющий комбинацию 0,25 леводопы и 0,025 карбидопы (аналогичное соотношение компонентов в препаратах наком и дуэллин). Оценка клинической эффективности препарата (включая влияние на качество жизни), безопасности применения и элементов терапевтической эквивалентности с препаратами данной группы, широко представленными на рынке (наком), оказалась достаточно высокой . Рекомендуемая начальная доза - 1 табл. (250/25 мг) 3 раза в деньс последующим увеличением дозы на 1 табл. каждые 2-3 дня до достижения оптимального эффекта, который обычно отмечается при приеме 3-6 табл. (по 250/25 мг)/сут. Максимальная суточная доза - 2,0 г леводопы и 0,2 г карбидопы (8 табл. по 250/25 мг). Выраженный терапевтический эффект развивается после 7 дней непрерывного приема.

Леводопа, входящая в состав препаратов данной группы, проникает через гематоэнцефалический барьер и, превращаясь затем в нейротрансмиттер дофамин, восстанавливает его резерв в головном мозге. Адекватное назначение этих лекарственных средств позволяет поддерживать стабильную эффективность лечения в течение 7 лет и более, одновременно сохраняя качество жизни и увеличивая ее продолжительность.

В то же время длительное прогрессирующее течение заболевания приводит к изменению типичной клинической картины БП. Могут появляться двигательные флюктуации (застывания, феномен изнашивания однократной и суточной дозы, феномен "on-off ") и лекарственные дискинезии. Развитию подобных феноменов способствует прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов, денервация стриатума, изменение функции ДА-рецепторов, нарушение способности нейронов к захвату леводопы, синтезу дофамина из леводопы, нарушение хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель.

Таким образом, несмотря на прекрасный симптоматический эффект, через 2 - 7 лет от начала проведения леводопатерапии у многих пациентов развиваются центральные побочные эффекты в виде двигательных флюктуаций и разнообразные по своей феноменологии лекарственные дискинезии (хореиформные дискинезии пика дозы, дистония конца дозы, двухфазная дискинезия и т.п.). Механизм их развития связывают с ухудшением функции и уменьшением числа пресинаптических D2-рецепторов дофамина в черной субстанции, а также развитием денервационной десенситизации и гиперчувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов стриарной области. Такая "мозаичность" функционального состояния D2- (и частично D3-рецепторов) приводит к клинически противоположным осложнениям: от феномена "замораживания" до разнообразных гиперкинезов - хореических, миоклонических, торсионно-дистонических.

Для коррекции моторных флюктуаций применяются:

Изменения однократной и суточной дозы;
- изменения кратности приема лекарственных средств в течение суток;
- комбинированное назначение препаратов разных групп;
- назначение ДОФА-содержащих средств в форме обеспечивающей пролонгированное (Madopr HBS) или быстрое действие (Madopar Ds).

Для достижения оптимального эффекта подбирается индивидуально переносимая доза леводопы, начиная со 125 мг 1 - 3 раза в день (100 мг леводопы и 25 мг ингибитора ДОФА-декарбоксилазы) с постепенным увеличением на 1 таблетку (капсулу), через неде-лю. Лечебная доза достигает 4 - 8 таблеток (редко 10) .

При длительном непрерывном лечении не рекомендуют превышать максимальную дозу леводопы более 3 г/сут. Форсированное увеличение дозы или длительный прием препарата в суточной дозе более 3 г - повышают риск развития побочных эффектов . Постепенное увеличение дозы и обязательный прием назначенного препарата после еды позволяет предупредить ранние признаки побочного действия (сухость во рту, икота, слюнотечение, боли в животе, диарея, тошнота, рвота). Неврологические нарушения, как побочные эффекты, проявляются чаще в виде дискинезий, возбуждения, галлюцинаций, диссомнии, депрессии.

Новым шагом в заместительной терапии болезни Паркинсона стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия - мадопар ГСС (Madopr HBS - "гидродинамически сбалансированная система"), синемет-CR (англ. "сontrolled release"). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 30%. Основным показанием к назначению является наличие у пациента ночных, утренних акинезий и других проявлений, свидетельствующих о недостаточности принимаемой вечерней дозы традиционной формы леводопы (дистония стоп, боли и судороги в мышцах ног, вегетативные симптомы и др.) .

Другую цель преследует внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы - мадопара диспергируемого (Madopar Ds). Данный препарат применяют при утренней акинезии, при эффекте "пропуска дозы" леводопы, для коррекции акинетических и вегетативных атак при неожиданных "выключениях" - т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое "включение" пациента.

Подбор индивидуальной дозы леводопы осуществляют постепенно. Обычно терапию начинают с 50-100 мг препарата в пересчете на чистую леводопу (1/4-1/2 таблетки мадопара-125, мадопара-250) 3 раза в сутки. В дальнейшем, при отсутствии эффекта дозу леводопы еженедельно увеличивают на 50-150 мг леводопы. Если ожидаемый эффект не наступает при приеме 1000 мг (или 1500 мг) препарата в сутки, то дальнейшее увеличение дозы является нецелесообразным, но вынуждает пересмотреть поставленный диагноз с целью уточнения истинной природы заболевания.

При назначении комбинированных препаратов леводопы учитывают различия соотношения действующего вещества и ингибитора ДОФА-декарбоксилазы, а также общей дозы препарата в составе каждой лекарственной формы: в мадопаре оно составляет 4:1 (т.е. в состав таблетки мадопар-250 входят 200 мг леводопы + 50 мг бенcеразида, аналогичная пропорция в мадопаре-125), тогда как в препаратах. Содержащих комбинацию ле-водопы и карбидопы - 10:1 (в состав таблетки входят 250 мг леводопы + 25 мг карбидо-пы). Указанные различия принимают во внимание при замене одного препарата другим, делая соответствующий перерасчет дозы (так, например, при переходе с тремонорма на мадопар общая доза перерасчитывается в соотношении 1:1,25) .

Таким образом, современная концепция противопаркинсонической терапии вполне допускает сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы. Наиболее оптимальной схемой лечения с использованием препаратов нового поколения может считаться назначение быстродействующего мадопара утром, стандартного - днем и пролонгированного - на ночь.

Способствовать избавлению больного от моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий призваны средства поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах - ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ и агонисты ДА-рецепторов.

Агонисты ДА-рецепторов
Действие агонистов ДА-рецепторов совершается, минуя дегенерирующие нигростриарные нейроны и определяется непосредственным влиянием препарата на постсинаптические рецепторы в подкорковых ганглиях. Различают два основных класса ДА-рецепторов: D1 (подгруппы D1 и D5) и D2 (подгруппы D2, D3, D4). D2-рецепторы широко распространены в нигростриарных, мезолимбических и мезокортикальных путях. Терапевтический эффект агонистов в отношении ригидности, гипокинезии и тремора, связывают со стимуляцией именно Д2-рецепторов. Агонисты ДА-рецепторов вызывают вполне стабильную, длительную и физиологическую стимуляцию соответствующих рецепторов, что позволяет снизить риск развития моторных флюктуаций и дискинезий. Предполагемый нейропротекторный эффект агонистов ДА-рецепторов может быть связан с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, прямым антиоксидантным действием через стимуляцию Д1-рецепторов и синтез белков с антиоксидантными свойствами, активацией аутотрофической активности нейронов.

Агонисты ДА-рецепторов подразделяются на эрголиновые (бромокриптин, лизурид, перголид) и неэрголиновые (пирибедил, прамипексол, ропинирол), при этом последние реже вызывают побочные эффекты.

Первоначально агонисты ДА-рецепторов были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий болезни Паркинсона в комбинации с препаратами леводопы. Однако, как было показано в некоторых исследованиях , данный класс препаратов является достаточно эффективным и при использовании в виде монотерапии на ранних стадиях заболевания. Так же было отмечено улучшение когнитивных функций (у больных с умеренными когнитивными нарушениями) и уменьшению проявлений депрессии .

Новая волна интереса к использованию агонистов ДА-рецепторов возникла в последние годы в связи с экспериментальными доказательствами нейропротекторного действия данной группы препаратов. Первые клинические подтверждения этого важнейшего положения были получены в 2002 г., когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление темпа нейродегенерации у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне лечения агонистами ДА-рецепторов, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга (ОФЭКТ) .

В настоящее время группу агонистов ДА-рецепторов рассматривают как базовую в общей стратегии лечения болезни Паркинсона на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии.

В целом при грамотном индивидуальном подборе препаратов и постепенном повышении дозы агонистов ДА-рецепторов показывают хорошую переносимость и достаточно высокую эффективность. На ранних стадиях заболевания при использовании агонистов ДА-рецепторов в виде монотерапии наблюдается отчетливое улучшение суммарных показателей двигательной активности (в среднем на 20%); кроме того, 50 - 60% таких больных не нуждаются в назначении препаратов леводопы к концу третьего года лечения.

На поздних стадиях болезни (в сочетании с леводопой) использование агонистов ДА-рецепторов приводит к сокращению общей длительности периодов выключения на 30 - 40%, "сглаживаются" двигательные флюктуации, а также позволяет снизить общую суточную дозу леводопы на 25-30% .

Проведенные исследования эффективности агониста ДА-рецептора пронорана свидетельствуют о несколько более высокой активности в отношении мышечной ригидности по сравнению с его влиянием на тремор покоя. Высокую эффективность данного препарата отмечают так же и в отношении постуральной неустойчивости, вероятно вследствие способности пронорана усиливать центральную норадренергическую передачу .

Высокая эффективность в отношении тремора покоя, вместе со значительным уменьшением тяжести двигательных нарушений и положительное воздействие на депрессию отмечены при применении агониста ДА-рецепторов прамипексола .

Суточную индивидуальную дозу агонистов ДА-рецепторов подбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недель для избежания побочных эффектов. Побочными эффектами агонистов ДА-рецепторов являются ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, галлюцинации, лекарственные дискинезии, сердечные аритмии, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз, нарушения сна, усиление либидо .

Достаточной терапевтической дозой агонистов ДА-рецепторов считают минимальную дозу которая способна обеспечить адаптацию больного. При ухудшении состояния (прогнозируемого в случае симптоматического лечения БП) рекомендуют увеличить дозу того же препарата. Так же считается возможным при неэффективности выбранного агониста ДА-рецепторов в терапевтической дозе, или снижении эффекта при длительном приеме заменить его другим агонистом. Наиболее безопасным и лучше переносимым больными является немедленный (день в день) переход на условно эквивалентную дозу другого агониста с последующим приведением дозы к оптимальному уровню . В случае исчерпания этого резерва и последующего ухудшения решают вопрос о назначении ДО-ФА-содержащих препаратов.

Ингибиторы КОМТ
Уровень леводопы и дофамина может снижаться в результате метилирования под воздействием фермента КОМТ. Процесс метилирования происходит в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле и головном мозге. Ингибиторы КОМТ снижают уровень неактивных метаболитов леводопы в кровеносном русле и головном мозге, увеличивая ее биодоступность. Торможение метилирования путем назначения ингибиторов КОМТ открывает перспективное направление в терапии двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий при БП.

Возможность торможения процесса метилирования реализуется путем назначения ингибиторов КОМТ двух видов:

Центрального действия (толкапон);
- периферического действия (энтакапон).

Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефлический барьер, действуют и на периферии (в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле), и в головном мозге. Применение имеющегося на сегодняшний день препарата данной группы весьма ограничено, из-за его гепатотоксичности.

Ингибиторы КОМТ преимущественно периферического действия не проникают через гематоэнцефалический барьер и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Энтакапон не обладает гепатотоксичностью и крайне редко вызывает побочные эффекты (тошнота, рвота) . В то же время использование данного средства в качестве вспомогательной терапии позволяет уменьшить двигательных нарушений, пролонгировать эффект однократно принятой дозы ДОФА-соержащих препаратов и уменьшить их дозировку, уменьшить выраженность лекарственных дискинезий и в конечном счете поддержать качество жизни больных с БП.

Назначают ингибиторы КОМТ в комбинации с ДОФА-содержащими препаратами, синхронизируя их прием (энтакапон в дозе 200 мг). Таким образом суточная доза препарата определяется частотой приема леводопы и может колебаться от 600 до 1400 мг.

Ингибиторы МАО типа В
Эффективность в использовании препаратов этой группы обеспечивается:

Торможением окислительного расщепления дофамина;
- ингибированием обратного захвата дофамина;
- увеличением содержания дофамина в стриатум;
- повышением содержания фенилэтиламина в ткани головного мозга;
- стимуляцией высвобождения и торможением обратного захвата дофамина.

Помимо дофаминергических эффектов, имеются данные о возможном нейропротекторном действии ингибиторов МАО типа В. Наиболее вероятно, что механизм этого действия связан с их антиоксидантной активностью . Возможность нейропротекции позволяет назначать ингибиторы МАО типа В (селегилин) как нейропротектор на ранней стадии заболевания, но они считаются более эффективными в качестве адъювантной терапии при лечении БП в поздней стадии.

Применение селегилина приводит к уменьшению выраженности двигательных флюктуаций, дает возможность снизить суточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. Средняя суточная доза селегилина составляет 10 мг.

Относительно недавно для применения в лечении БП предложено средство на основе низкоконцентрированной перекиси водорода (паркон). Основой терапевтической активности паркона служит формирование рефлекторных ответов в области проекций рецепторов носовой полости в ЦНС (гипоталамус, базальные ганглии) при его эндоназальном введении . Предполагается ингибирующее влияние экзогенных активных форм кислорода на активность МАО, в первую очередь МАО типа В. Одновременно происходит индукция эндогенных механизмов ингибирования МАО типа А гипоталамуса, с чем возможно связан антидепрессивный эффект препарата. Наибольшая терапевтическая эффективность этого лекарственного средства проявляется в отношении преимущественно ригиднодрожательной и смешанной форм БП. В большей степени паркон воздействует на ригидность и гипокинезию, в меньшей на тремор, а так же отмечено положительное влияние его на выраженность депрессии у пациентов с БП . Прием паркона осуществляется впрыскиванием назального спрея по 2 раза в каждую ноздрю с интервалом между впрысками в 10 - 15 секунд 3 раза в день независимо от приема пищи и функционального состояния носоглотки. Развитие устойчивого клинического эффекта достигается в течение первых 3 - 14 суток применения. Продолжительность начального курса должна составлять не менее 4 месяцев.

Тактика проведения начальной терапии БП для пациента в возрасте до 50 - 60 лет, в отсутствии когнитивных расстройств позволяет выбрать препарат из группы агонистов ДА-рецепторов либо амантадин (или их комбинацию). Если у больного имеются когнитивные нарушения, а так же у пациентов в возрасте старше 70 лет терапию сразу начина-ют с ДОФА-содержащих препаратов (возможно в комбинации с агонистами ДА-рецепторов) в минимально эффективной дозе, которую подбирают постепенно. Оптимальной считают дозу обеспечивающую достаточное улучшение двигательных функций способное затормозить развитие ограничений повседневной жизнедеятельности и поддерживать качество жизни больного.

Список литературы:
1. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Чикина Е.С. и др. Применение тремонорма при болезни Паркинсона: опыт амбулаторной неврологической службы Московского городского здравоохранения // Журнал неврологии и психиатрии.- 2004.- №12.- С.23-28.

2. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона. // Лечение нервных болезней. - 2001 - Т.2, №3 (5). - С.3 - 11.

3. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: Мед-пресс, 1999. - 415 с.

4. Голубев В.Л., Садеков Р.А., Пилипович А.А., Гольдштейн Н.И. Паркон в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №2(10) - С.26 - 30.

5. Гольдштейн Н.И., Найдин В.Л., Федорова Н.В. Применение эндоназальных аппликаций препарата паркон в комплексном лечении болезни Паркинсона // Неврологический журнал. - 2002. - Т.2, № 6 - С.45 - 48.

6. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона // Российский медицинский журнал. - 2004. - Т.12, № 10.- С.604-608.

7. Каменецкий В.К. Паркинсонизм. - СПб.:Роза мира, 1995. - 216 с.

8. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. - М.:Шаг, 1996. - 653 с.

9. Карпова Е.А., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Черникова Л.А., Тимербаева С.Л. Динамика основных симптомов болезни Паркинсона на фоне терапии пронораном // Неврологический журнал.- 2003 - Т.8 - №2 - С.49 - 52.

10. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. - 2003 - Т.4, №1 (9) - С.14 - 17.

11. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Болезнь Паркинсона и паркинснизм / Клиническая неврология. - М.: Медицина - 2002. - Т.II - С.525 - 543.

12. Пилипович А.А., Садеков Р.А., Голубев В.Л. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней - 2003 - Т.4, №3(11) - С.22 - 26.

14. Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Consilium medicum. - 2001. - Т.3, №5 - С.237 - 242.

15. Хаасс А. Новые аспекты терапии болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2001 - Т.101, №5. - С.54 - 55.

16. Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства. - М.: МИА, 2002. - 608 с.

17. Bressman S.V., Shulman L.M., Tanner C.M. et. ol. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson"s disease. // Neurology. - 1999. - Vol. 52, Suppl. 2. - P.34.

18. Dooly M., Markham A. Pramipexole. A review of its use in the management of early and advanced Parkinson"s disease. //Drags Aging. - 1998. - Vol. 12, №6 - P.495 - 514

19. Frucht S., Rogers J.D., Green P.E., Gordon M.F., Fahn S. Falling asleep at the weel: motor vehicle mishaps in persons taking pramixerol and ropinirole // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1908 - 1910.

20. Goets C.G., Blasuci L., Stebbins G.S. Switching dopamine agonists in advanced Parkinson"s disease. Is rapid titration preferable to slow? // Neurology. - 1999. - Vol. 52 - P.1227 - 1229.

21. Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. Algorithm (decision tree) for the management of Parcinson"s disease: treatment guidelines // Neurology. - 2001. - 56, Suppl. 5. - P.1 - 8.

22. Watts R.L. The role of dopamine agonists in early Parkinson"s disease // Neurology. - 1997. - 49, Suppl.1. - P.34 - 48.

Ингибиторы КОМТ

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) способны усиливать и удлинять действие леводопы, блокируя фермент, метаболизирующий ее в периферических тканях или ЦНС (превращение леводопы в 3-о-метилдопу (3-ОМД), с которым связаны потенциальные побочные эффекты леводопы). В настоящее время выпускаются 2 препарата -- ингибитора КОМТ: толкапон (тасмар), обладающий как центральным, так и периферическим действием, и энтакапон (комтан), действующий только на периферии. Оба препарата примерно в одинаковой степени уменьшают выраженность моторных флуктуаций (за счет увеличения длительности действия леводопы и уменьшения ее суточной дозы). Однако применение толкапона ограничено из-за опасности тяжелого токсического гепатита.

Толкапон в основном работает на периферии, попадая в минимальных количествах в ЦНС. Было показано, что у человека толкапон ингибирует КОМТ в тканях различных органов: печень, кишечник, почки, легкие, а также в эритроцитах. В здоровых эритроцитах такая ингибиция является быстрой и обратимой (менее двух часов), степень ингибирования зависит от концентрации препарата в ткани (ингибирование более 80% достигается при применении дозы 200 мг). При назначении толкапона совместно с леводопой, биодоступность последней возрастает в 2 раза. Вследствие снижения клиренса леводопы, происходит увеличение периода её полувыведения с 2 до 3,5 часов, при этом изменений максимальной концентрации леводопы и времени её достижения практически не наблюдается.

Начиная проявляться при первом принятии толкапона, эффект сохраняется на всём протяжении периода принятия препарата. Было установлено, что при приёме толкапона концентрация леводопы в плазме становится более постоянной, а концентрация её метаболита 3-ОМД значительно снижается. Считается, что снижение концентрации 3-ОМД способно оказывать дополнительный антипаркинсонический эффект. Таким образом, действуя на периферии. Толкапон снижает метаболизм леводопы, увеличивая тем самым поставку последнего в ЦНС. Действуя в ЦНС и блокируя там метаболизм леводопы и дофамина, продлевает центральную дофаминергическую активность.

Еще одно малоизученное свойство толкапона - способность снижать интенсивность синтеза гомоцистеина. Повышение концентрации гомоцистеина наблюдается у пациентов, принимающих препараты леводопы. Благодаря данному свойству, толкапон может гипотетически уменьшать гомоцистеин-опосредованную прогрессирующую нейрональную дегенерацию и снижать риск развития деменции, сосудистых заболеваний, полиневропатий у пациентов, принимающих леводопу.

Вещества, угнетающие глутаматергические влияния

Мидантан (Midantanum), амантадин. (Фармакологические группы: противовирусные (за исключением ВИЧ) средства, дофаминомиметики, противопаркинсонические средства). Препарат был первоначально предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А2. В дальнейшем была обнаружена его эффективность при паркинсонизме. Механизм лечебного действия мидантана при паркинсонизме объясняют тем, что он стимулирует выделение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к медиатору (дофамину); таким образом, даже при уменьшении образования дофамина в базальных ганглиях создаются условия для нормализации происходящих в них нейрофизиологических процессов. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что мидантан тормозит генерацию импульсов в моторных нейронах ЦНС [Блокирует глутаматные NMDA-рецепторы (в т.ч. в черной субстанции), тем самым снижая чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточного выделения дофамина. Уменьшая поступление ионизированного Ca 2+ в нейроны, снижает возможность их деструкции. В большей степени влияет на скованность (ригидность и брадикинезию).

Применяют мидантан при болезни Паркинсона и парксинсонизме разной этиологии. Препарат эффективен главным образом при ригидных и акинетических формах, меньше влияет на гиперкинетический синдром (тремор). Сведения об эффективности мидантана в качестве корректора нейролептического синдрома противоречивы. По данным одних авторов, препарат может применяться для этой цели, по данным других, применение его нецелесообразно, так как в средних дозах он неэффективен, а в больших может вызвать обострение психопатологической симптоматики. Мидантан является быстродействующим препаратом, эффект обычно наступает в первые дни лечения. Препарат можно назначать самостоятельно и в сочетании с другими противопаркинсоническими средствами: холинолитиками и L-дофа. Назначают мидантан внутрь после еды. Принимают, начиная с 0,05 - 0,1 г, сначала 2 раза, затем 3 - 4 раза в сутки. Суточные дозы 0,2 - 0,4 г. Длительность курса лечения 2 - 4 мес. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях могут быть головная боль, бессонница, головокружение, общая слабость, диспепсические явления. При необходимости уменьшают дозу. Мидантан противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, а также при беременности. В связи с возможным возбуждением ЦНС, препарат следует назначать с осторожностью больным с психическими заболеваниями, при тиреотоксикозе, эпилепсии.

Селегилин (Депренил) Проникает через ГЭБ, блокирует фермент МАО-В, осуществляющий инактивацию дофамина. Таким образом, препарат создает условия для увеличения уровня дофамина. Обычно его назначают с леводопой.

Побочные эффекты: бессонница; анорексия; тошнота; рвота; дискинезия; нарушение функции печени.

Противопоказания: беременность и кормление грудью.

Ингибиторы комт

Толкапон - механизм действия: блокирует фермент катехол-О-метилтрансферазу, участвующий в инактивации леводопы и дофамина.

При совместном применении с леводопой позволяет снизить дозу последней и обеспечить ее более стабильную концентрацию в головном мозге.

Побочные эффекты: тошнота; рвота; анорексия.

Противопоказания: беременность и кормлениие грудью; с осторожностью больным с выраженными нарушениями функций печени и почек (каждые 6 недель терапии необходимо определять уровни трансаминаз).

Вещества, угнетающие глутаматергические влияния (блок nmda-рецепторов)

Амантадин - механизм действия блокирует NMDA-рецепторы, и, тем самым, снижает стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, возникающее на фоне недостаточности дофамина.

Действует препарат быстро: улучшение наступает через 1–2 дня, максимальный эффект через несколько дней.

Побочные эффекты: головная боль; дискинезия; диспепсия; с осторожностью назначают больным с психическими заболеваниями (может повышаться возбудимость ЦНС), тиреотоксикозом, эпилепсией; не назначают препарат вечером.

Препараты, снижающие активность холинергической системы

Циклодол (Сертан) - механизм действия связан с центральным и периферическим М-холиноблокирующим эффектом. Рекомендуется больным с преобладанием тремора, так как наиболее эффективно устраняет тремор, слабо влияет на ригидность и гипокинезию.

Применяют для лечения больных с болезнью Паркинсона и при лекарственном паркинсонизме, вызванном антипсихотическими средствами.

Побочные эффекты: сухость во рту; тахикардия; запоры; возможно возбуждение и галлюцинации; при длительном применении развивается привыкание.

Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты.

Бипериден (Акинетон) блокирует центральные и периферические холинорецепторы. В связи с М-холиноблокирующим действием обладает спазмолитическими свойствами.

Побочные эффекты аналогичны как у циклодола.

Противопоказания: глаукома; гипертрофия простаты; склонность к тахикардии.

Задания для самоконтроля

1. Перечислите лекарственные средства для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии:

1. Карбамазепин. 2. Натрия вальпроат. 3. Этосуксимид. 4. Дифенин (фенитоин). 5.Фенобарбитал.

____________________

2. Препараты для предупреждения малых приступов эпилепсии:

1. Этосуксимид. 2. Ламотриджин. 3. Карбамазепин. 4. Натрия вальпроат. 5. Дифенин (фенитоин).

____________________

3. Укажите механизмы противоэпилептического действия натрия вальпроата:

А. Накопление в мозге ГАМК

Б. Блокада Na + - каналов

В. Блокада Са 2+ - каналов

Г. Подавление центральных эффектов возбуждающих аминокислот

Д. Снижение содержания в головном мозге норадреналина

____________________

4. Требования, предъявляемые к противоэпилептическим препаратам:

А. Эффективность при различных формах эпилепсии

Б. Должны проявлять седативный и снотворный эффекты

В. Не должны кумулировать, вызывать привыкания, лекарственную зависимость

Г. Не должны вызывать индукцию микросомальных ферментов печени

Д. Должны быть малотоксичными и иметь большую широту терапевтического действия

____________________

5. « Эпилептический статус» – это

А. Кратковременные генерализованные тонико-клонические судороги с потерей сознания, которые через несколько минут сменяются общим угнетением ЦНС

Б. Кратковременная утрата сознания и подёргивания мышц лица и других групп мышц

В. Кратковременные судорожные подёргивания мышц без утраты сознания

Г. Приступы расстройства поведения, неосознанные немотивированные поступки, о которых больной не помнит

Д. Длительные приступы судорог или частые приступы судорог с малыми интервалами

____________________

6. Противоэпилептическое средство, применяемое при малых приступах эпилепсии:

1. Фенобарбитал. 2. Дифенин (Фенитоин). 3. Циклодол (Тригексифенидил).

4. Карбамазепин. 5. Натрия вальпроат

__________________

7. Средство для купирования судорог при эпилептическом статусе:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Циклодол (Тригексифенидил). 3. Диазепам

5. Натрия вальпроат. 6. Этосуксимид.

__________________

8. Противоэпилептическое средство, блокирующее натриевые каналы мембран нейронов головного мозга:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Диазепам. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.

____________________

9. Противоэпилептическое средство, взаимодействующее с барбитуровыми рецепторами:

1. Дифенин (Фенитоин). 2. Леводопа. 3. Фенобарбитал. 4. Клоназепам. 5. Этосуксимид.

_____________________

Болезнь Паркинсона (БП) является хроническим неуклонно прогрессирующим заболеванием ЦНС с дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функции базальных ганглиев. В 1817 г. БП впервые была описана Д. Паркинсоном под названием «дрожательный паралич».

Распространенность БП с учетом возраста во всем мире составляет 1% , средний возраст дебюта - 60-65 лет, в 5-10% случаев заболевание начинается до 40 лет; мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Этиология БП неизвестна. Предполагается, что в основе развития заболевания лежат возрастные, генетические и средовые факторы. При нормальном старении определяется дегенерация меланинсодержащих нейронов черной субстанции, иногда обнаруживаются тельца Леви, снижается уровень стриарного дофамина и дофаминергических рецепторов.

БП носит преимущественно спорадический характер, однако при наличии БП у ближайших родственников риск ее развития возрастает в 2 раза. С наследственными факторами связано лишь небольшое количество случаев БП (5-10%). Возможно, генетическая предрасположенность определяет увеличение чувствительности нигростриарной системы к влиянию повреждающих факторов и процессов старения. Изучается роль средовых воздействий в генезе БП: инфекций, интоксикаций, воздействия металлов, пестицидов, потребления колодезной воды в сельской местности и др.

Согласно современной концепции патогенеза БП дегенерация нигростриарных нейронов вызывается различными нарушениями внутриклеточного метаболизма: окислительным стрессом, эксайтотоксичностью глутамата и аспартата, избыточным поступлением внутрь клеток ионов кальция, возрастанием активности внутриклеточных протеаз, нарушением митохондриального дыхания и энергетическим дефицитом нейрона, нарушением метаболизма железа. Это приводит к активации апоптоза, однако пусковой механизм, взаимодействие и последовательность патогенетических факторов нейродегенерации остаются неясными .

В результате патоморфологических исследований при БП были обнаружены дегенерация нигростриарных нейронов, нейронов голубого пятна, а также внутриклеточные включения, являющиеся продуктами дегенерации белков — тельца Леви.

Основные нейротрансмиттерные нарушения при БП — дефицит синтеза дофамина, избыток возбуждающей аминокислоты глутамата и нейромедиатора ацетилхолина, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.

Двигательные нарушения при БП обусловлены дегенерацией нигростриарных нейронов и нарушением функционирования нейрональных кругов, соединяющих премоторные, сенсомоторные зоны коры, базальные ганглии и таламус.

Клинические проявления БП возникают при уменьшении количества дофамина в хвостатом ядре и скорлупе не менее чем на 70%. Симптомы БП развиваются постепенно, вовлекая конечности на одной стороне. Для клинической картины БП характерны гипокинезия, тремор покоя, ригидность и постуральная неустойчивость .

Гипокинезия проявляется снижением двигательной активности, что выражается нарушением инициативы к совершению движений, их замедленностью, уменьшением амплитуды всех действий. При выраженной гипокинезии больной с трудом встает со стула, поворачивается в постели; при ходьбе пациент сутулится, при этом руки согнуты в локтевых суставах и прижаты к туловищу (поза «просителя»); ходьба замедляется, укорачивается шаг; возникает шаркающая или семенящая походка. Тремор покоя обычно начинается с дистальных отделов верхних конечностей и напоминает движения рук «при счете монет или скатывании пилюль». В дальнейшем в тремор вовлекаются ноги, нижняя челюсть; иногда отмечается постуральное дрожание (при удерживании позы). Ригидность при БП проявляется пластическим повышением мышечного тонуса, нарастающим в процессе исследования. Постуральная неустойчивость, возникающая на развернутых стадиях БП, характеризуется пошатыванием при ходьбе, частыми падениями, пропульсиями. У больных возникает необходимость в использовании опорных приспособлений (палка, тренога).

Кроме двигательных нарушений, при БП развиваются депрессия — 40% случаев), когнитивные (20-40%) и психотические нарушения (20%). Характерны для заболевания и вегетативные расстройства: ортостатическая гипотензия, запоры, нарушения мочеиспускания, себорея, слюнотечение, болевые синдромы.

В зависимости от преобладания того или иного симптома в клинической картине БП принято выделять следующие клинические формы заболевания: дрожательную, акинетическую, а также смешанные формы — акинетико-ригидную и ригидно-дрожательную. Прогностически менее благоприятными являются акинетические и акинетико-ригидные формы — они быстрее прогрессируют. Для них характерно более раннее развитие постуральной нестабильности и деменции; значительно раньше происходит инвалидизация больных.

Принято выделять пять степеней тяжести БП (стадии болезни по Хен-Яру):

1-я стадия - односторонние симптомы паркинсонизма (гемипаркинсонизм);
2-я стадия - двусторонние симптомы паркинсонизма без постуральных нарушений;
3-я стадия - присоединяется умеренная постуральная неустойчивость;
4-я стадия - значительное ограничение двигательной активности, но при этом еще сохраняется возможность самостоятельно передвигаться;
5-я стадия - больной прикован к постели или инвалидному креслу.

На поздних стадиях БП появляются определенные особенности (клинический патоморфоз), к которым можно отнести нарушения моторные (двигательные флуктуации, лекарственные дискинезии, нарушения ходьбы, падения, застывания и акинетические кризы), а также немоторные (вегетативные, когнитивные, нейропсихические).

Факторами патогенеза моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий на поздних стадиях БП являются: утрата буферной функции нигростриарных нейронов и нефизиологическая пульсирующая стимуляция дофаминовых (ДА) рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов; повышение глутаматергической передачи; нарушение хранения дофамина, высвобождения его в синаптическую щель, а также изменение фармакокинетики и фармакодинамики леводопы при прогрессировании заболевания .

Моторные флуктуации проявляются феноменом «истощение эффекта однократной и суточной дозы», феноменом «включение-выключение», застываниями. Феномен «истощение эффекта дозы» характеризуется сокращением продолжительности (менее 3 ч) действия однократной дозы леводопы. Феномен «включение-выключение» проявляется быстрым наступлением и быстрым прекращением эффекта однократной дозы леводопы. Застывания характеризуются внезапной утратой двигательной активности в течение нескольких секунд или минут.

Лекарственные дискинезии возникают у 50% больных БП через 5 лет после начала приема препаратов леводопы. Клинически они проявляются хореоатетозом и дистонией конечностей, оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей, торсионной дистонией, нарушением позы (камптокормия).

На поздних стадиях БП у больных могут возникать длительные периоды декомпенсаций — от нескольких дней до нескольких недель, а также акинетические кризы — тяжелые эпизоды акинезии, сопровождающиеся дисфагией, вегетативными нарушениями, гипертермией, олигурией, спутанностью сознания. Причинами декомпенсаций и акинетических кризов на поздних стадиях БП могут являться: нарушение схемы приема противопаркинсонических средств, их полная отмена («лекарственные каникулы»); прием препаратов, блокирующих ДА-рецепторы (нейролептики, циннаризин); обострение сопутствующих соматических заболеваний, стресс; операции, травмы, дегидратация организма.

Темпы прогрессирования БП зависят от многих факторов — возраста пациента к моменту начала болезни, клинической формы, своевременности и адекватности фармакотерапии, наличия сопутствующих заболеваний. Можно выделить следующие варианты темпа прогрессирования БП: 1) быстрый темп, при котором смена стадий происходит в течение 2 или менее лет; 2) умеренный темп, при котором смена стадий происходит в течение 3-5 лет; 3) медленный темп со сменой стадий в течение более 5 лет .

С уверенностью диагностировать БП можно только с помощью аутопсии. Клиническая диагностика БП требует наличия гипокинезии и не менее одного из трех основных симптомов паркинсонизма — тремора покоя, ригидности и постуральной неустойчивости. Согласно критериям Hughes БП диагностируется: 1) при появлении и наличии в течение года двух из трех основных симптомов паркинсонизма; 2) одностороннем дебюте этих симптомов или существенной их асимметрии в начале болезни; 3) выраженной реакции на терапию препаратами леводопы, сохраняющейся не менее года. В пользу БП свидетельствуют также медленное прогрессирование заболевания, отсутствие дополнительных (пирамидных, мозжечковых, псевдобульбарных, глазодвигательных и др.) симптомов, отсутствие структурных изменений головного мозга — по данным нейровизуализационных методов исследования (МРТ, КТ).

БП следует дифференцировать со вторичным паркинсонизмом (сосудистым, токсическим, медикаментозным, посттравматическим, опухолевым, возникающим при нормотензивной гидроцефалии), а также «паркинсонизмом плюс» — при мультисистемных дегенерациях ЦНС (мультисистемная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, болезнь Фара, болезнь Альцгеймера, гепатоцеребральная дегенерация и др.). Для БП нехарактерны: острое начало, быстрый темп прогрессирования, раннее развитие постуральной неустойчивости, деменции, вегетативной недостаточном, а также поражение пирамидных и мозжечковых структур .

Основными направлениями лечения БП являются (см. рис. в рубрике «Под стекло»):

фармакотерапия;
медико-социальная реабилитация;
лечебная физкультура (ЛФК);
нейрохирургическое лечение.

Фармакотерапия

Лекарственная терапия БП должна быть направлена на приостановление и уменьшение нейродегенеративного процесса в нигростриарных нейронах (нейропротекторная терапия) и устранение биохимического дисбаланса (симптоматическая терапия) .

Нейропротекторная терапия представляется перспективной, когда речь идет о возможности замедления темпа прогрессирования БП. К средствам, предположительно обладающим нейропротекторным действием при БП, относятся:

препараты с антиоксидантным эффектом (ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа В, токоферол, глютатион, тиоктовая кислота, дефероксамин);
агонисты ДА-рецепторов (АДАР);
ингибиторы транспорта дофамина .

Однако в клинической практике в качестве средств, предположительно обладающих нейропротекторным эффектом, наиболее широкое применение нашли АДАР, препараты амантадина, ингибиторы МАО типа В. Экспериментально доказано, что антиоксидантный эффект селегилина обусловлен ингибированием МАО типа В и активацией антиапоптозных и антиоксидантных механизмов (увеличение выработки глутатиона, супероксида дисмутазы), нарастанием поглощения свободных радикалов, а также ингибированием аутоокисления дофамина . Вероятно, нейропротекторный эффект амантадина объясняется тем, что он является антагонистом NMDA-рецепторов. АДАР за счет уменьшения синаптического кругооборота дофамина, антиоксидантных свойств и способности стимулировать аутотрофическую активность нейронов могут обладать протекторным действием и увеличивать выживаемость культур дофаминергических нейронов.

Симптоматическая терапия при БП направлена на нормализацию биохимического дисбаланса и требует постоянного приема лекарственных средств, так как при прекращении лечения симптомы БП возвращаются к исходному уровню.

Принципы симптоматической терапии при БП: 1) повышение синтеза дофамина; 2) прямая стимуляция ДА- рецепторов; 3) стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 4) торможение обратного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами; 5) торможение катаболизма дофамина .

Для повышения сниженной дофаминергической активности применяются ДОФА-содержащие средства, АДАР, ингибиторы фермента МАО типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), препараты амантадина.

Для коррекции относительного или абсолютного повышения холинергической активности применяют антихолинергические средства. Поскольку механизм действия перечисленных средств различен, их при необходимости можно сочетать в рамках комбинированной терапии.

Препараты любой из перечисленных групп могут назначаться как средства первого ряда для лечения начальной стадии БП, однако на выбор начальной терапии влияет ряд факторов: возраст, степень двигательных расстройств, клиническая форма заболевания, индивидуальная эффективность препарата, наличие побочных эффектов терапии, сопутствующие заболевания, когнитивные нарушения, а также фармакоэкономические и субъективные ятрогенные аспекты.

Принцип поэтапного лечения БП предусматривает применение в начале заболевания монотерапии, а в случае снижения ее эффективности при прогрессировании болезни — комбинированной терапии.

Если на ранней стадии БП отсутствуют функциональные нарушения и качество жизни существенно не нарушается, можно ограничиться назначением препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (селегилин), ЛФК и психотерапией (см. рис. в рубрике «Под стекло»).

При наличии функциональных нарушений и ухудшении качества жизни на ранней стадии в зависимости от возраста и наличия когнитивных нарушений показана монотерапия каким-либо противопаркинсоническим препаратом.

Стандартный подход к лечению пациентов с БП заключается в как можно более позднем начале терапии препаратами леводопы.

Если больному менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии можно выбрать либо АДАР, либо амантадин, или же холинолитик, либо их комбинацию. В случае, если возраст больного составляет от 50 до 60 лет, терапию следует начинать с АДАР. У пациентов старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни больного небольшая, а также имеются когнитивные нарушения, терапию можно сразу начинать с ДОФА-содержащих препаратов в минимальной эффективной дозе, которую подбирают постепенно.

Таким образом, начало лечения на ранней стадии БП заключается в назначении монотерапии с последующим переходом на комбинированное лечение. В качестве монотерапии применяют АДАР, амантадин, холинолитики или ингибиторы МАО. При недостаточной эффективности монотерапии назначают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют ДОФА-содержащие препараты. С выбором индивидуальной эффективной дозы нельзя спешить, ее подбирают медленно, в течение месяца.

Индивидуальная доза должна колебаться в пределах «фармакотерапевтического окна». Не следует назначать максимально переносимую дозу; оптимальной можно считать дозировку, которая обеспечивает достаточное улучшение двигательных функций и позволяет повысить качество жизни больного.

При появлении моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий корригируют однократную или суточную дозу, кратность приема препаратов, пересматривают комбинацию противопаркинсонических средств, добавляют пролонгированные формы ДОФА-содержащих средств.

Холинолитики. Холинолитики назначаются как на ранней стадии БП — в виде монотерапии, так и на более поздних стадиях — в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами, которые преимущественно влияют на тремор покоя и в гораздо меньшей степени на акинезию, ригидность и постуральную нестабильность .

Механизм действия холинолитиков связывают с уменьшением функциональной активности холинергических систем. Кроме того, установлено, что тригексифенидил и бензотропин блокируют обратный захват дофамина из синаптической щели.

Побочные эффекты холинолитиков обусловлены блокадой периферических и центральных холинергических нейронов. К числу периферических эффектов относятся: сухость во рту, тошнота, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации, тахикардия. Центральные побочные эффекты обусловлены снижением активности холинергических систем лобных долей и проявляются ухудшением когнитивных функций, а также зрительными галлюцинациями, дезориентировкой, иногда сонливостью и дисфорией. Холинолитики противопоказаны в пожилом и старческом возрасте при наличии мнестико-интеллектуальных нарушений, при закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы.

В настоящее время холинолитики назначают лишь молодым пациентам, у которых в клинической картине преобладает тремор покоя и остаются сохранными когнитивные функции. Высокая частота побочных эффектов и низкая эффективность по сравнению с другими противопаркинсоническими средствами ограничивают применение препаратов этой группы.

Препараты амантадина. В настоящее время широко применяются препараты амантадина — мидантан, пк-мерц, симметрел, вирегит. Амантадин может назначаться как при начальной стадии в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами на поздних стадиях БП. Препарат в большинстве случаев эффективен, когда речь идет об уменьшении степени выраженности дискинезий, вызванных приемом леводопы. Этот эффект может снижаться через несколько месяцев после приема, но у ряда больных он сохраняется в течение нескольких лет. Предполагают, что именно свойства амантадина как антагониста NMDA-рецепторов обусловливают регресс лекарственных дискинезий.

Механизм действия амантадина связывают с увеличением синтеза дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождения в синаптическую щель, с торможением обратного захвата дофамина в пресинаптическую терминаль, стимуляцией ДА-рецепторов и холинолитическими свойствами препарата . Кроме того, амантадин является антагонистом NMDA-рецепторов возбуждающего нейротрансмиттера глютамата, в связи с чем предполагается наличие у него нейропротекторного воздействия .

Установлено, что продолжительность выраженного клинического эффекта амантадина составляет в среднем 2-4 ч. Амантадин назначается по 100-200 мг 3 раза в сутки, причем дозу наращивают постепенно.

У 1/3 больных, получающих амантадин, значительно уменьшается выраженность акинезии, ригидности и тремора. В сравнении с холинолитиками амантадин в большей степени влияет на акинезию и ригидность при комбинированной терапии . Однако иногда при непрерывном приеме амантадина его эффективность снижается.

Инфузионная форма амантадина сульфата (пк-мерц) применяется при лечении декомпенсаций и акинетических кризов при БП, когда появляется дисфагия. Препарат вводится по 500 мл внутривенно капельно со скоростью 60 капель в минуту ежедневно на протяжении 10-14 дней.

Побочные эффекты амантадина проявляются сетчатым ливедо в дистальных отделах конечностей, отеками в области голени и стоп, а также беспокойством, дезориентацией, головокружением, бессонницей, иллюзиями и зрительными галлюцинациями. У пожилых пациентов применение амантадина может вызвать когнитивные нарушения. Амантадин выводится из организма через почки, поэтому его следует с осторожностью назначать больным с патологией этого органа.

АДАР. Принципиально новый класс лекарственных средств, обладающих способностью непосредственно стимулировать ДА рецепторы в головном мозге. Фармакологический эффект препаратов этого класса осуществляется в «обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и не связан с превращением леводопы в дофамин.

АДАР стали широко использовать и на начальной стадии БП в виде монотерапии благодаря хорошему клиническому эффекту и предполагаемому нейропротекторному действию. В то же время АДАР успешно комбинируются с амантадином, селегилином и холинолитиками на ранних стадиях заболевания.

Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных типа ДА-рецепторов — D1 и D2, а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования удалось выявить не менее пяти подтипов рецепторов, при этом некоторые из них обладают фармакологическими свойствами D1-рецепторов (D1, D5), другие — свойствами D2-рецепторов (D2, D3, D4). Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют D2- и D3-рецепторы. Предполагается, что с активизацией именно этих рецепторов связан нейропротекторный эффект АДАР.

АДАР подразделяются на две группы — эрголиновые и неэрголиновые производные. Эрголиновые производные гораздо чаще вызывают периферические побочные эффекты (эритромелалгия, легочный и ретроперитонеальный фиброзы, синдром Рейно). Наиболее характерными побочными эффектами всех АДАР являются тошнота, рвота, постуральная гипотензия, а также центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов, ухудшения когнитивных функций, нарушений сна и приступов дневной сонливости .

Суточная доза АДАР, так же как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается постепенно, в течение 4-5 нед, методом титрования или медленного наращивания дозы.

Помимо того что АДАР позволяют достичь достаточного контроля двигательных нарушений (регресс тремора покоя, ригидности и акинезии), у них выявлен антидепрессивный эффект , что очень важно, так как частота депрессивного синдрома при БП очень высока.

Большинство исследователей предпочитают назначать монотерапию АДАР на ранних стадиях заболевания, так как это позволяет отсрочить назначение препаратов леводопы, а также развитие моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий.

На поздних стадиях БП АДАР в составе комбинированной терапии с ДОФА-содержащими средствами позволяют уменьшить суточную и однократную дозу препаратов леводопы (до 27-30%), выраженность феноменов «on-off» (на 32%), застываний и лекарственных дискинезий . Кроме того, применение отдельных АДАР приводит к сокращению периода «off», уменьшению выраженности двигательных расстройств, позволяет повысить уровень повседневной активности при БП.

Очень важным представляется то, что период полужизни АДАР последнего поколения в 3-4 раза превышает период полужизни стандартных препаратов леводопы. Это обеспечивает продолжительную стимуляцию ДА-рецепторов, предупреждает или уменьшает выраженность уже развившихся двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности ДА-рецепторов.

Таким образом, к преимуществам АДАР нового поколения (по сравнению с препаратами леводопы) можно отнести следующие их свойства: непосредственное стимулирование ДА-рецепторов; отсутствие метаболического преобразования; отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); длительный период полужизни, обеспечивающий стабильную и близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий; отсутствие окислительного метаболизма АДАР; потенциальный нейропротекторный эффект .

Ингибиторы МАО типа В. Торможение фермента МАО типа В, вызывающего окислительное расщепление моноаминов, приводит к увеличению количества дофамина в нейронах. Другой предпосылкой для назначения ингибиторов МАО типа В является предположение о наличии у них нейропротекторного действия. Ингибиторы МАО типа В, ингибируя один из окислительных ферментов, могут препятствовать окислительному стрессу, вызывать торможение окисления липидов. Кроме того, селегилин обеспечивает защитный эффект на экспериментальных моделях паркинсонизма за счет увеличения выработки антиоксидантных и антиапоптозных молекул (глютатион, супероксид дисмутаза и др.) .

На первом этапе ингибиторы МАО типа В применялись лишь как дополнительное средство к леводопатерапии, в последние годы их назначают и при начальных стадиях БП.

Фармакотерапевтический эффект ингибиторов МАО типа В связывают со следующими факторами: повышение уровня дофамина в стриатуме; увеличение в стриатуме фенилэтиламина, стимулирующего высвобождение и вызывающего торможение обратного захвата дофамина; действие метаболитов амфетамина; антидепрессантный эффект; способность повышать чувствительность дофамина нейронов, что приводит к повышению паттерна потенциалов действия и высвобождению дофамина.

Применение селегилина на ранней стадии БП позволяет отсрочить назначение леводопы (по данным пяти крупномасштабных клинических исследований). Фармакотерапевтический эффект селегилина, применяемого в качестве монотерапии на ранней стадии, низок, однако его назначают с целью нейропротекции. На поздней стадии применение селегилина в комбинации с леводопой позволяет у ряда больных снизить дозу леводопы, уменьшить выраженность двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий . Селегилин обычно хорошо переносится, однако в некоторых случаях возникают диссомния, возбуждение и редко — галлюцинации.

Ингибиторы КОМТ. Снижение уровня дофамина может быть результатом естественного метаболического процесса метилирования при действии фермента КОМТ. При этом из леводопы образуется метаболит 3-0-метилдопа, а из дофамина — 3-0-метилдофамин. Оба этих продукта не участвуют в стимуляции функции ДА-нейронов. Более того, накопленная 3-0-метилдопа конкурирует с леводопой за систему активного транспорта аминокислот в стенке кишечника и через ГЭБ. Эта конкуренция может усилить моторные флюктуации и лекарственные дискинезии, возникающие на поздних стадиях БП. Процесс метилирования происходит как на периферии (в желудочно-кишечном тракте, кровеносном русле), так и в головном мозге . При этом КОМТ отвечает за 10% катаболизма леводопы на периферии. Метилирование может быть заторможено назначением ингибиторов КОМТ периферического и центрального действия. Ингибиторы КОМТ существенно снижают уровень 3-0-метилдопы в крови, увеличивают биодоступность леводопы, уменьшая уровень ее неактивных метаболитов .

Ингибиторы КОМТ периферического действия не проходят ГЭБ и препятствуют метилированию леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле. Благодаря этому они сохраняют концентрацию леводопы на определенном уровне, которая после прохождения ГЭБ служит материалом для синтеза дофамина в головном мозге. К таким ингибиторам КОМТ относится препарат энтакапон (комтан).

Ингибиторы КОМТ, проходящие ГЭБ, действуют и на периферии и в головном мозге. К таким ингибиторам относится толкапон (тасмар), назначение которого значительно ограничено в европейских странах из-за выраженной гепатотоксичности данного препарата.

В ходе многих исследований было установлено, что терапия энтакапоном в дозе 100-200 мг 4 раза в сутки совместно с препаратами леводопы приводит к увеличению продолжительности действия однократной дозы ДОФА-содержащего препарата и укорочению «off»-периода, уменьшению выраженности лекарственных дискинезий. Комбинация энтакапона с препаратами леводопы позволяет снизить суточную дозу ДОФА-содержащего препарата на 15-30%.

Поскольку энтакапон не способен проходить ГЭБ, каждую дозу назначают одновременно с приемом ДОФА-содержащего препарата. Предполагается, что целесообразно назначать ингибиторы КОМТ не только для коррекции двигательных флюктуаций, но и в случае стабильного эффекта леводопы, так как, возможно, это позволит отсрочить появление моторных флюктуаций .

Ингибиторы КОМТ назначаются только в комбинации с препаратами леводопы, так как при назначении в виде монотерапии самостоятельным противопаркинсоническим эффектом они не обладают . Побочные воздействия энтакапона проявляются редко (тошнота, диарея, артериальная гипотензия и галлюцинации).

Препараты леводопы. Дофамин не проходит ГЭБ, поэтому в качестве лекарственного препарата был предложен метаболический предшественник дофамина — леводопа, которая проходит через ГЭБ и в головном мозге метаболизируется в дофамин.

На сегодняшний день препараты леводопы являются наиболее эффективными лекарственными средствами, применяющимися для лечения БП. Однако эйфория от успехов терапии этими препаратами в 1960-х гг. сменилась более сдержанным отношением к ним. Препараты леводопы не останавливают прогрессирование БП. По-прежнему обсуждается вопрос о токсичности леводопы, ускоряющей процесс апоптоза нигростриарных нейронов . Более того, после 5 лет применения ДОФА-содержащих средств у больных БП снижается их эффект, появляются двигательные флюктуации и лекарственные дискинезии. Кроме того, препараты леводопы незначительно купируют постуральную нестабильность.

Сроки назначения терапии препаратами леводопы зависят от темпа прогрессирования заболевания, рода профессиональной деятельности больного и его настроенности продолжать работу, а также семейно-бытового статуса. В целом назначать ДОФА-содержащие препараты необходимо, когда имеются выраженные двигательные нарушения, которые не удается купировать другими противопаркинсоническими средствами.

Пролонгированные формы леводопы (мадопар ГСС, синемет СR, наком R) назначают при появлении двигательных флюктуаций, лекарственных дискинезий и уменьшении продолжительности действия однократной дозы ДOФА-содержащих средств. При приеме пролонгированных форм происходит постепенное высвобождение и всасывание активного вещества из таблетки или капсулы, а пик концентрации леводопы в плазме достигается позже, чем при использовании стандартных форм (через 2 ч). Однако следует учесть, что биодоступность пролонгированных форм ниже, что иногда обусловливает необходимость увеличения суточной дозы леводопы.

Быстрорастворимую форму мадопара назначают для контроля застываний, феномена «on-off», утренней акинезии, а также при нарушениях глотания и при акинетических кризах.

Все формы препаратов леводопы (стандартные, быстрорастворимые и пролонгированные) могут комбинироваться между собой, однако суточная доза леводопы не должна превышать 1000 мг.

С целью коррекции моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий применяют средства, поддерживающие уровень дофамина в сохранных дофаминергических нейронах — ингибиторы МАО типа В, ингибиторы КОМТ, а также АДАР. Кроме того, в рамках программы коррекции моторных флюктуаций используют следующие приемы: 1) коррекция однократной и суточной дозы; 2) коррекция кратности приема лекарственных средств в течение суток; 3) коррекция комбинации препаратов; 4) назначение пролонгированных и быстрорастворимых форм ДОФА-содержащих средств.

Побочные эффекты ДОФА-содержащих препаратов проявляются нарушениями чаще неврологическими (дискинезии, диссомния), психическими (возбуждение, галлюцинации, дезориентировка, депрессия) и реже — гастроэнтерологическими (диспепсия, тошнота, рвота, потеря аппетита), сердечно-сосудистыми (сердечная аритмия, стенокардия, неустойчивое артериальное давление, ортостатическая гипотония).

Медико-социальная реабилитация. Высокая степень инвалидизации при неуклонно прогрессирующей БП, социально-экономические потери, которые несет общество, — все это обусловливает необходимость создания системы медико-социальной реабилитации, которая должна включать в себя диспансерное наблюдение больных группой специалистов (невролог, методист ЛФК, психотерапевт, социальный работник, медицинская сестра); создание школ для пациентов и их родственников с внедрением обучающих программ, проведение психотерапевтических занятий, создание общественных организаций, групп поддержки, состоящих из наиболее активных пациентов.

Большое значение имеет ЛФК, которая подбирается индивидуально конкретному больному в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений, а также трудотерапия, физиотерапия.

Нейрохирургическое лечение. Снижение эффективности фармакотерапии, появление моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий и других побочных эффектов являются показанием к применению нейрохирургических методов лечения.

В настоящее время используются три типа нейрохирургических вмешательств при БП: стереотаксические деструктивные методы (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, субталамотомия и их комбинация), стимуляционные методы (имплантация электродов в подкорковые структуры с последующей их хронической электростимуляцией) и внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека.

Стимуляционные и разрушающие стереотаксические вмешательства имеют целью прерывание патологически функционирующих паллидоталамических и таламокортикальных связей при БП. Высокочастотная электростимуляция ядер таламуса оказывает тормозящее влияние на церебеллоталамическую и церебеллоспинальную системы, которые играют определенную роль в генерации тремора при БП. Предполагается, что при внутримозговой трансплантации эмбриональной ткани мезенцефалона человека пересаженные дофаминергические нейроны либо сами станут продуцировать необходимое количество нейротрансмиттера, либо смогут увеличить синтез дофамина из принимаемой больным леводопы. Данный вид нейрохирургического вмешательства носит пока клинико-экспериментальный характер, и эффективность его нуждается в дальнейших исследованиях.

В целом все нейрохирургические вмешательства при БП снижают степень двигательных нарушений, выраженность лекарственных дискинезий, позволяют уменьшить суточную дозу противопаркинсонических средств, выраженность побочных эффектов, т. е. положительно влияют на перспективы дальнейшей фармакотерапии БП.

Возможные пути фармакотерапии БП:

воздействие на некоторые звенья синтеза дофамина (применение синтетического аналога тетрагидробиоптерина, кофактора тирозингидроксилазы;
разработка и применение синтетического аналога предшественника тирозина - 3,4-треодофафенилсерина;
разработка средств коррекции окислительного стресса, который сопровождает деградацию дофамина при окислительных процессах;
разработка и изучение нейропротекторных препаратов, задерживающих апоптоз нигростриарных нейронов и прогрессирование болезни.

Литература

Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств /Под ред. В. Н. Штока. - М., 2000. - С. 138.
Шток В. Н., Федорова Н. В. Лечение паркинсонизма. - М., 1997. - 194 с.
Яхно Н. Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клиническая фармакология и терапия. - 1994. - № 3-4. - С. 92 - 97.
Chase T. N., Oh J. D. Striatal mechanisms and pathogenesis of parkinsonian signs and motor complications // Ann. Neurol. 2000; 47 (1): 122 - 129.
Cohen G. Oxygen radicals and Parkinson"s disease // Oxygen radicals and tissue injury. - Ed. B.Halliwell: FASEB). 1988: 130 - 135.
Corrigan M. H., Denahan A. Q., Wright C. E., Ragual R. J. Comparison of pramipexole, fluoxetini, and placebo in patients with major depression // Depress. Anxiety 2000; 11: 58 - 65.
Deuschl G., Poewe W., Poepping M. and the Celomen Study Group. Efficace and safety of entacapone as an adjunct to levodopa treatment in Parkinson"s disease experience from the Austrian-German six months study // XIII International Congress on Parkinson"s disease, Vancouver, Canada. 1999.
Dubois B. Ruberg M. Javoy-Agid F. et al. A subcortical-cortical cholinergic system is affected in Parkinson"s disease // Brain Res. 1983; 288: 213-218.
Gancher S. T. Pharmacology of Parkinson"s disease // Parkinson"s disease - Eds. S. J. Huber, J. L. Cummings). - New York: Oxford University Press. 1992; 273 - 287.
Goetz C. G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson"s disease // Neurology 1990; 40: 50 - 54.
Kulisevsky J., Tolosa E. Amantadine in Parkinson"s disease. In: Koller W.C., Paulson G., eds. Therapy of Parkinson"s disease. New York: Marsel Dekker. 1990. - P. 143 - 160.
Lang A. E. Are the new dopamine agonists better than the old ones? // 6th International congress of Parkinson"s disease and movement disorders Barcelona, Spain; 2000.
Oertel W. H., Kupsch A. Pathogenesis and animal studies of Parkinson"s disease // Current Opinion in Neurology and Neurosurgery. 1993; 6: 323 - 332.
Olanow C. W., Koller W. C. An algorithm - decision tree) for the management of Parkinson"s disease: treatment guidelines // Neurology. 1998; 50 (3): 5, 8-16, 34, 41-46.
Olanow C. W. Oxidation reactions in Parkinson"s disease // Neurology. 1990; 40 (3): 32 - 37.
Olanow C. W., Obeso J. A. Pulsatile stimulation of dopamine receptors and levodopa-induced motor complications in Parkinson"s disease: implications for the early use of COMT inhibitors // Neurology. 2000; 55 (4): 72 - 77.
Parkers J. D., Baxter R. C., Marsden C. D., Rees J. E. Comparative trial benzhexol, amantadine, and levodopa in the treatment of Parkinson"s disease // J. Neural. Neurosurg. Psychiatry. 1974; 37: 422 - 426.
Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson"s disease: design and methods of the CALM-PD study // J. Clin. Neuropharmakol. 2000; 23 (1): 34 - 44.
Quinn N. Drug treatment of Parkinson"s disease // BMJ. 1995; Mar 4; 310 (6979): 575 - 579.
Rajput A. H. Adverse effects of ergot-derivative dopamine agonists. In Olanow C.W., Obeso J.A., eds. Dopamine agonists in early Parkinson"s disease. Kent, UK: Wells Medical. 1997: 209 - 216.
Tatton W. G., Ju W. Y. H., Wadia J. et al. Reduction of neuronal apoptosis by small molecules: promise for new approaches to neurological therapy / In:Olanov C. W., Jenner P.,Youim MHB, eds. // Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson"s disease. - London - Academic Press. 1996: 202 - 220.
Thomas L. D Catecol-O-Methyltrancferase Inhibitors in Parkinson"s disease // CNS Drugs. 1998; 4: 239 - 246.
Turski L., Bressler K., Retting K. J. et al. Protection of substantia nigra from MPP+ neurotoxicity by N-methyl-D-aspartate antogonists // Nature. 1991; 349: 414-418.
Walkinshaw G., Waters C. M. Induction of apoptosis in catecholaminergic PC12 cells by L-DOPA. Implications for the treatment of Parkinson"s disease // J. Clin. Invest. 1995; 95: 2458-2464.
Weiner W. J., Lang A. E. Movement disorders: a comprehensive survey // Mount Kisco, - NY. Futura Publishing. 1989.

Н. В. Федорова , доктор медицинских наук, профессор
И. П. Чигирь , кандидат медицинских наук

РМАПО, Москва
Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Для цитирования: Шток В.Н., Федорова Н.В. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА // РМЖ. 1998. №13. С. 4

Паркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной системы, патогенез которого связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. В качестве противопаркинсонических средств применяют холинолитические препараты, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства, ингибиторы моноаминоксидазы типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и агонисты дофаминовых рецепторов. При значительном одностороннем преобладании тремора и ригидности, не поддающихся фармакотерапии, а также при выраженных побочных реакциях на фоне последней прибегают к стереотоксическим деструктивным операциям. Определенные перспективы открывает внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона человеческого эмбриона.

Parkinsonism is a syndrome involving the extrapyramidal system, whose pathogenesis is associated with progressive degeneration of nigrostriatal neurons, leading to reductions in the synthesis of dopamine and in the activity of dopamine systems and to a relative or absolute increase in the activity of cholinergic systems. Cholinolytic drugs, aminoadamantane derivatives, DOPA-containing agents, monoamine oxidase B inhibitors, catechol-o-methyl-transferase inhibitors, and dopamine receptor agonists are used as antiparkinsonian agents. Stereotoxic destructive surgery should be resorted to if only drug-resistant tremor and rigidity are prevalent and if drug therapy causes significant adverse reactions. Intracerebral grafting of dopamine neurons of the human embryonal mesencephalon provides certain prospects.

В.Н. Шток, Н.В. Федорова
Российская медицинская академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава РФ, Клиническая больница им. С.П. Боткина
V.N. Shtok, N.V. Fedorova
Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Center for Exprapyramidal Diseases of the Nervous System, Ministry of Health of the Russian Federation, S.P.Botkin Clinical Hospital

П аркинсонизм - синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, характеризующийся сочетанием дрожания, экстрапирамидной мышечной ригидности с симптомом “зубчатого колеса” и акинезии. По мере прогрессирования болезни появляется и четвертый симптом - постуральная неустойчивость.
Различают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС (стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, идиопатическая ортостатическая гипотония, болезни Альцгеймера и Пика, гепатоцеребральная дегенерация, хорея Гентингтона, семейная кальцификация базальных ганглиев и др.). Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез клинических симптомов сходен и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы.

Таблица 1. Антихолинергические препараты и производные аминоадамантана

Антихолинергические средства		Производные аминоадамантана	Содержание активного вещества в 1 таблетке, г
Тригексифенидил	0,001 - 0,002 - 0,005	Амантадина гидрохлорид	0,1
Бипериден	0,002	Мидантана глюкуронид	0,2
Трипериден	0,002
Бенактизина	0,002
Arpenaium	0,05
Aprophenum	0,025

Противопаркинсонические средства (ППС)

Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства (ДСС), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).
Индивидуальная чувствительность к ППС вариабельна. Порог эффекта ППС определяется минимальной дозой одного ППС, которая уменьшает проявления паркинсонизма. Все ППС могут давать побочные эффекты. Порог побочного действия определяется дозой препарата, вызывающей побочные реакции. “Промежуток” между этими порогами определяет границы фармакотерапевтического окна, или величину оптимальной индивидуальной дозы каждого ППС.

Общим правилом при назначении любого ППС является начало лечения с субэффективной дозы и последующее очень медленное ее наращивание (в среднем в течение 1 - 1,5 мес) для выбора дозы, дающей минимальный эффект (доза порога эффекта).
Необходимость такого подхода объясняется тем, что по мере прогрессирования болезни доза порога эффекта повышается, а порог дозы, вызывающей побочные реакции, снижается, то есть суживаются границы фармакотерапевтического окна.

Таблица 2. ДОФА-содержащие препараты

I. Препараты, содержащие только леводопу
Levodopa		1 таблетка/капсула - 0,25 или 0,5 г			Максимальная суточная доза - 3,0 г
II. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
Препарат	Содержание леводопы, мг		Содержание ингибитора, мг	Леводопа/ингибитор ДДК		Максимальная суточная доза, мг(таблеток)
Таблетки:
синемет наком
Капсулы:
мадопар-125
мадопар-250						3 капсулы
Таблетки:
Tidomet LS
Tidomet Plus
Tidomet Forte
III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК
Капсулы:
Мадопар HBS
Таблетки:
синемет CR
наком R

Лечение холинолитическими препаратами

Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсолютное повышение активности холинергических систем. Несмотря на то, что различные препараты этой группы являются аналогами (табл. 1) , на практике нередко отмечается преимущественная индивидуальная чувствительность больных к одному из них. С целью выявления индивидуальной чувствительности в начале лечения каждые 3 - 4 мес один холинолитический препарат заменяют другим. В дальнейшем наиболее эффективный препарат назначают для постоянного приема с заменой его 1 - 2 раза в год на срок 1 мес другим холинолитическим препаратом, чтобы избежать возможного привыкания. Если возникают сомнения в эффективности холинолитического препарата, его отменяют. Ухудшение симптомов паркинсонизма после внезапной отмены свидетельствует о том, что назначенное лечение было эффективным, и тогда прием препаратов возобновляют. Холинолитические средства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явления в виде сухости во рту, затуманивания зрения свидетельствуют об индивидуальной передозировке и требуют коррекции однократной и суточной дозы.
В связи с неблагоприятным влиянием на когнитивные функции лечение холинолитическими средствами не начинают в пожилом и старческом возрасте, а также у больных с деменцией.

Таблица 3. Ингибиторы МАО типа B и ингибиторы КОМТ

Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

Лечение производными аминоадамантана

Препараты этого класса обладают холинолитическими свойствами и улучшают кругооборот дофамина в дофаминергических синапсах. Аналоги амантадина гидрохлорида (см. табл. 1) назначают 2 - 3 раза в день по 1 таблетке (0,1 г). Чаще эти препараты добавляют к холинолитическим средствам или ДСС при снижении их эффекта, но они могут применяться и как средство начальной терапии. Как правило, сначала назначают половинную дозу (0,05 г) 2 - 3 раза в сутки, а потом постепенно в течение 3 - 4 нед увеличивают ее до средней суточной (0,3 г). Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, несистемное головокружение, появление “мраморной” окраски кожи дистальных отделов конечностей, отечность голеней, зрительные иллюзии. Глюкуронид мидантана - глудантан (0,2 г) уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.

Суточная доза леводопы не должна превышать 3 г, но даже при длительном лечении эта доза вызывает побочные реакции.
“Преждевременному” декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизируется церебральной ДДК с образованием дофамина, а также нoрадреналина и адреналина. Если уровень образующихся в мозге катехоламинов превышает порог побочного действия, то появляются неврологические (дистонии и дискинезии) и психические (галлюцинации, возбуждение, бред, спутанность) побочные реакции. Эти проявления требуют снижения дозы, а иногда - отмены препарата.

Лечение препаратами леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК

Препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДДК - карбидопой или бенсеразидом, представлены в табл. 2 . Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксилирование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле (рис. 1) . Соотношение количества леводопы и ингибитора ДДК в разных препаратах различно (см. табл. 2 ). Чем больше содержание ингибитора, тем меньше риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений снижается до 4 - 6%. В то же время торможение “преждевременного” декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводопы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене “чистой” леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы (в пересчете на “чистую” леводопу. Например, если больной принимал в день 3 г “чистой” леводопы, то количество леводопы в сутки в составе препаратов с ингибитором периферической ДДК должно быть в 5 раз меньше (3000 мг: 5 = 600 мг) и составит приблизительно 2,5 таблетки накома или синемета (625 мг леводопы), или 6 капсул мадопара-12 5, или 3 капсулы мадопара-250 (600 мг леводопы).
Если препараты леводопы с ингибитором назначаются в виде начальной терапии, то лечение начинают с субпороговых доз (например, 1/4 таблетки синемета или накома 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы в течение 3 - 5 нед.
Поскольку ингибитор периферической ДДК не проходит через ГЭБ и не влияет на образование в мозге дофамина, норадреналина и адреналина, риск неврологических и психических побочных симптомов остается таким же, как и при приеме “чистой” леводопы. Поэтому суточная доза препарата с ингибитором ДДК в большинстве случаев не должна превышать 750 мг леводопы.
Применение витамина В6 в сочетании с “чистой” леводопой нецелесообразно, в то же время при лечении препаратами леводопы, содержащими ингибитор ДДК, назначение витамина В6 возможно.

Клинический патоморфоз паркинсонизма при длительном течении заболевания и лечении ДСС

При рациональном подборе оптимальной индивидуальной дозы выраженный фармакотерапевтический эффект ДСС без появления побочных реакций сохраняется обычно в течение 4 - 7 лет, после чего даже при приеме привычной оптимальной дозы отмечаются разнообразные побочные реакции и изменения типичной клинической картины паркинсонизма (клинический патоморфоз) с появлением ряда феноменов.
Феномен истощения эффекта однократной дозы обусловлен укорочением продолжительности действия лекарств. Эффект препаратов значительно уменьшается и даже исчезает через короткие промежутки времени после приема леводопы (например, спустя 2 - 3 ч), в результате чего возобновляются симптомы заболевания. Такие изменения двигательной активности обычно четко связаны с временем приема лекарств и определяются как простые моторные флюктуации. Феномен “включение - выключение” заключается в том, что эффект очередной однократной дозы леводопы спустя определенное время после приема лекарств (30 - 60 мин) наступает очень быстро - в течение 5 - 15 мин (“включение”) продолжается 1 - 1,5 ч и так же быстро исчезает (“выключение”). При быстром включении состояние может измениться от почти полной обездвиженности до почти полной раскованности. Значительные колебания двигательной активности в течение дня не обязательно происходят внезапно и не всегда четко связаны с приемом лекарств. Эффект однократной дозы становится недостаточным, отсроченным по времени, а иногда очередная доза может вообще не дать лечебного эффекта. Такие непредсказуемые колебания двигательной активности называют “сложными моторными флюктуациями”.
Феномен “застывания” проявляется состоянием внезапной пароксизмальной акинезии. Выделяют акинезию начала движения (стартовые затруднения движения), “акинезию поворота”, “акинезию порога”. Акинезия часто сопровождается топтанием на месте или постуральной нестабильностью.

Фармакологические подходы к коррекции проявлений моторных флюктуаций

Если проявления клинического патоморфоза наступают в определенное время после приема ДСС, то их уменьшения можно добиться изменением кратности приема, величины какой-либо однократной дозы утром, днем или вечером. Однако возможности такого подхода ограничены.
Более эффективной оказалась фармакологическая коррекция с помощью ДСС пролонгированного действия, ингибиторов МАО типа Б, агонистов дофаминовых рецепторов.

ДСС пролонгированного действия (ДССПД)

Технология изготовления ДССПД обеспечивает постепенное высвобождение, а следовательно, и всасывание леводопы и ингибитора ДДК из принятой внутрь таблетки (синемет CR, наком R) или капсулы (мадопар HBS; см. табл. 2) . При приеме этих препаратов более стабильный уровень концентрации препарата в крови и более равномерный синтез дофамина из лекарств в головном мозге позволяет уменьшить выраженность простых и сложных моторных флюктуаций, уменьшает частоту и степень лекарственных дискинезий, возникающих при приеме ДСС непролонгированного действия.
Биодоступность синемета CR и мадопара HBS меньше, чем биодоступность традиционных препаратов (синемета и мадопара). Поэтому в случае замены традиционных ДСС на препараты пролонгированного действия доза леводопы для получения прежнего противопаркинсонического эффекта может быть увеличена на 20 - 30%. При приеме ДССПД кратность приема в течение дня может быть уменьшена. Если эти препараты применяют в начале лечения больных паркинсонизмом (на начальной стадии), равномерный фармакотерапевтический эффект иногда удается получить при приеме препаратов 1 - 2 раза в сутки.

Ингибиторы МАО типа B

Ингибиторы МАО типа B (табл. 3) препятствуют метаболической деградации наличного дофамина, образовавшегося в процессе эндогенного синтеза из лекарственной леводопы. Благодаря этому поддерживается более высокий и стабильный уровень наличного дофамина, сглаживаются проявления феномена истощения дозы, включения - выключения и другие проявления моторных флюктуаций.
В большинстве случаев для достижения указанного эффекта, который, однако, никогда не бывает значительно выражен, достаточно принимать селегилин по 5 мг 2 - 3 раза в сутки. Некоторые авторы считают необходимой дозу 40 мг/сут.

Ингибиторы КОМТ

КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин - в 3-0-метилдофамин. Эти продукты не участвуют в осуществлении функции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, не проходящим ГЭБ и поэтому метаболизирующим леводопу на “периферии”, является энтакапон, а ингибитором, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и “на периферии”, и в головном мозге, - толкапон (табл. 3) .
Добавление толкапона к ДСС повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%. Добавление ингибиторов КОМТ увеличивает фармакотерапевтическую эффективность и корригирует моторные флюктуации в 83% случаев чаще, чем добавление АДР (69% случаев).

Агонисты дофаминовых рецепторов

В отличие от всех упомянутых выше лекарств АДР (табл. 4) способны действовать непосредственно на постсинаптические дофаминовые рецепторы “в обход” дегенерированного дофаминергического нейрона.
В основе корригирующего влияния АДР на проявления клинического патоморфоза лежит сочетание стимулирующего действия на постсинаптические рецепторы и модулирующего действия на функцию пресинаптического дофаминергического нейрона (рис. 2) .
Пирибедил (агонист как Д 1 , так и Д 2 -рецепторов) оказался эффективнее бромокриптина (агонист Д 2 -рецепторов) при назначении в виде монотерапии и при добавлении к ДСС.

Применение препаратов, корригирующих клинический патоморфоз, в качестве средств начальной терапии

В последние годы препараты, корригирующие патоморфоз, предлагают применять для начальной терапии паркинсонизма. Тактика подбора индивидуальной оптимальной дозы такая же, как и для других ППС. Опыт показывает, что по эффективности с традиционными ДСС могут сравниться только ДССПД. Препараты селегилина и АДР имеют гораздо более низкий потенциал антипаркинсонического эффекта. Одним из оснований для применения в качестве начальной фармакотерапии ингибиторов МАО типа Б является предположение о том, что дегенерации нигростриарных нейронов при паркинсонизме способствует усиление перекисного окисления липидов. В многоцентровом исследовании “Антиоксидантная терапия депренилом и токоферолом при паркинсонизме” (ДАТАТОР), в котором применялись селегилин (10 мг в день) и токоферол (2000 МЕ в день), показано замедление прогрессирования паркинсонизма. Однако гипотезу об эффективности антиоксидантов при лечении паркинсонизма нельзя считать доказанной.

Нейрохирургическое лечение паркинсонизма

Одним из методов лечения паркинсонизма являются нейрохирургические операции: стереотаксические методы (деструкция или стимуляция определенных структур базальных ядер) и внутримозговая трансплантация эмбриональной ткани и мезенцефалона человека в подкорковые структуры.
Показаниями к стереотаксическим деструктивным операциям (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, таламо-субталамотомия и др.) служат клинические формы паркинсонизма со значительным односторонним преобладанием тремора и ригидности (гемипаркинсонизм), не поддающиеся фармакотерапии, а также наличие побочных реакций при назначении ППС.
Стереотаксическая стимуляция - хроническая электростимуляция подкорковых структур через имплантированные электроды - проводится с целью торможения тремора и ригидности. Она может комбинироваться с вентролатеральной таламотомией.
Внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека остается до настоящего времени клинико-экспериментальной операцией, эффективность которой продолжает изучаться.
Имплантированные эмбриональные нейроны мезенцефалона либо сами продуцируют дофамин, либо способствуют увеличению синтеза нейротрансмиттера из леводопы, принимаемой больным. Внутримозговая трансплантация не приводит к полному исчезновению симптомов болезни, но значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии: у больных увеличивается продолжительность действия однократной дозы ДСС, уменьшается выраженность лекарственных дискинезий, в ряде случаев удается снизить суточную дозу ППС.

Литература:

1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology 1967;17(5):427-42.
2. Koller WC. Classification of Parkinsonism. Handbook of Parkinsons disease (Ed. by W.C. Koller). Marsel Dekker. New York-Basel 1987;99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluctuation of disability in Parkinsons disease; clinical aspects. Movement disorders (Ed. C.D. Marsden, S. Fahn). London, Butterwoth 1982;96-119.
4. Mouradian MM. Control-release oral levodopa therapy for Parkinson`s disease. Parkinsons disease review 1991;1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Motor complications associated with chronic levodopa therapy in Parkinsons disease. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanow CW. Protective therapy for Parkinson`s disease. The scientific basis for the treatment of Parkinson`s disease (Ed. by C.W. Olanow and A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992;225-56.

Возможно, будет полезно почитать: