Разбираем методы лечения онкологии: Химиотерапия. Химиотерапия при раке: как проводится процедура и сколько длится курс лечения Схема химиотерапии dc

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60-69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ. Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60-69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Таблица 1

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Возраст пациенток, годы	Терапия	Сокращение рецидива, %	Сокращение смертности, %
<50		45±8	32±10
50-59	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	37±6	11±8
60-69	Тамоксифен — 5 лет по сравнению с наблюдением	54±5	33±6
<40		37±7	27±8
40-49	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	35±5	27±5
50-59	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	22±4	14±4
60-69	Полихимиотерапия по сравнению с наблюдением	18±4	8±4

Bonadonna в 1976 г. опубликовал результаты исследования по классической адъювантной химиотерапии CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) по сравнению с группой наблюдения почти у 400 пациенток с метастазами РМЖ в лимфатические узлы, где показал сокращение риска рецидива и смерти. Его же публикация спустя 20 лет, в 1995 г., подтвердила эти преимущества у тех же больных /3; 4/.

Обзор данных рандомизированных исследований EBCTCG по использованию адъювантной полихимиотерапии, проведенный в 1998 г. /2/, констатировал ее достоверное преимущество в увеличении безрецидивной выживаемости и сокращении уровня смертности (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность комбинированной химиотерапии (2)

Режим	Число пациенток	Сокращение числа рецидивов, %	Сокращение смертности, %
Все режимы полихимиотерапии	18788	23,5±2,1 (2p<0,00001)	15,3±2,4 (2p<0,00001)
CMF	8150	24±3 (2p<0,00001)	14±4 (2p<0,00009)
CMF + дополнительный цитостатик	3218	20±5 (2p<0,00004)	15±5 (2p<0,003)
Другие режимы	7420	25±4(2p<0,00001)	17±4(2p<0,00004)

На следующем этапе развития адъювантной терапии было показано преимущество антрациклин-содержащих режимов по сравнению с CMF /5; 6/.

Использование 6 циклов САF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) дает 2% увеличение выживаемости (р=0,03) по сравнению с СМF /5/. Использование эпирубицина в комбинации СЕF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил) также улучшило результаты безрецидивной и общей выживаемости /6/.

В исследовании NSАВР В−15 /6/ при сравнении 6 курсов СМF и 4 курсов АС (доксорубицин, циклофосфамид) не были получены различия в безрецидивной и общей выживаемости между 2 группами /7/, что позволяет в настоящее время использовать режим АС в адъювантном лечении.

В обзоре EBCTCG (1998 г.) проведен анализ 11 рандомизированных исследований, с включением 5942 пациенток, где непосредственно сравнили режимы, содержащие антрациклины, с CMF /2/. Из них 8 включали использование режимов с 3 препаратами, FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) или FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В целом отмечено пропорциональное сокращение риска рецидива на 12% и сокращение риска смерти на 11%, что соответствует статистически достоверному абсолютному увеличению 5-летней выживаемости на 2,7%. Результаты трех исследований с использованием комбинации двух препаратов AC (доксорубицин, циклофосфамид) или ЕС (эпирубицин, циклофосфамид) включали более 50% всех пациенток. Эти три исследования показали результаты, схожие по сравнению с терапией CMF /2/.

Обновленные в 2000 г. данные EBCTCG, включающие 15 исследований по сравнению схем, содержащих антрациклины и CMF, демонстрируют существенную выгоду антрациклин-содержащих режимов, с 3 препаратами по сравнению с CMF, а также преимущество 6 циклов FAC/FEC по сравнению с AC/EC, что, возможно, связано с бóльшей продолжительностью химиотерапии и дополнением схемы фторурацилом /8/.

При выборе режима адъювантного лечения на основе антрациклинов должны быть приняты во внимание такие потенциально возможные поздние осложнения, как нарушение функции сердца и лейкозы. Риск развития кардиомиопатии, вызванной используемыми дозами антрациклинов в адъювантной терапии, составляет менее 1%. Частота возникновения миелодисплазий и вторичных лейкозов увеличивается у пациенток, получающих CMF, и коррелирует с увеличением суммарной дозы алкилирующих агентов (циклофосфамид), а также с облучением. При использовании стандартных доз и режимов химиотерапии, риск развития лейкозов составляет приблизительно 1,5% /9; 10; 11/.

Существует противоречие в использовании режимов, содержащих антрациклин и CMF у пациенток с гиперэкспрессией онкогена HER−2/neu . Ретроспективный анализ 3 рандомизированных исследований по использованию адъювантной терапии, включающей режим лечения с доксорубицином, показал, что пациентки с гиперэкспрессией HER−2/neu имеют б´ольший эффект от терапии доксорубицином, чем больные с HER−2/neu (-)опухолями /12; 13; 14/.

Проводимые в настоящее время исследования должны ответить на вопрос, какие цитотоксические агенты являются более предпочтительными (если таковые вообще имеются) для увеличения выживаемости больных с HER−2neu+ . Пока экспрессия HER−2/neu не должна влиять на выбор адъювантного режима терапии, кроме тамоксифена.

В настоящее время ведутся исследования, уточняющие значение таксанов в адъювантной терапии.

Исследовательская группа по изучению рака и лейкемии (GALGB) в исследовании 9344, куда вошли пациентки с метастазами в лимфатические узлы, провела сравнение 4 циклов AC с разными дозами доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения . Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии . Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Таблица 3

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

Режим	Препарат	Дозы	Дни введения	Циклы
AC	Доксорубицин Циклофосфамид	60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1	Каждые 3 нед х 4
AC" Паклитаксел	AC	См. выше		Каждые 3 нед х 4
	Паклитаксел	175 мг/м 2 в/в	1	После AC Каждые 3 нед х 4
CMF (классич.)	Циклофосфамид Метотрексат Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 40 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
A" CMF	Доксорубицин	75 мг/м 2 в/в	1	Каждые 3 нед х 4
	CMF (классич.)	См. выше		Каждые 3 нед х 8
FAC	Фторурацил Доксорубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 50 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 и 4 3 (72 ч инф) 1	Каждые 3-4 нед х 4-8 курсов
FEC	Фторурацил Эпирубицин Циклофосфамид	500 мг/м 2 в/в 100 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1 1 1	Каждый 21 день х 6
CEF*	Циклофосфамид Эпирубицин Фторурацил	75 мг/м 2 внутрь 60 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
CAF (GALGB)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	600 мг/м 2 в/в 60 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в	1 1 1 и 8	Каждые 28 дней х 4
CAF (SWOG)	Циклофосфамид Доксорубицин Фторурацил	100 мг/м 2 внутрь 30 мг/м 2 в/в 500 мг/м 2 в/в	1-14 1 и 8 1 и 8	Каждые 28 дней х 6
M" F	Метотрексат Фторурацил Лейковорин	100 мг/м 2 в/в 600 мг/м 2 в/в 15 мг/м 2 внутрь	1 и 8 1 и 8 Каждые 6 ч в 1 и 8 дни	Каждые 28 дней х 6

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Таблица 4

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

Источник	Безрецидивная выживаемость, сокращение (SD*) по сравнению с наблюдением, %	Общая выживаемость, сокращение (SD) по сравнению с наблюдением, %
EBCTCG Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 25 (SD7)	Хирургическая овариэктомия (n=1,295) 24 (SD7)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 352.- 930-942	Химиотерапия (n=4,540) 35 (SD 4)	Химиотерапия (n=4,540) 27 (SD 5)
EBCTCG Lancet.- 1996.- 351.- 1451-1467	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 45 (SD 8)	Тамоксифен** 5 лет (n=1,327) 32 (SD 10)

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88-1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75-1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33-2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13-2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Пятилетняя безрецидивная выживаемость (число случаев/число больных)
Гозерелин	CMF	CMF" Гозерелин
ER+ 81% (41/229) ER- 72% (31/106)	81% (49/246) 83% (21/104)	88% (36/243) 88% (16/103)
Риск развития рецидива (95% Cl) p value
CMF" Гозерелин Против CMF	CMF" Гозерелин Против Гозерелина	CMF против Гозерелина
ER+ 0,73 (0,48-1,13) 0,16 ER- 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36	0,73 (0,48-1,13) 0,16 0,73 (0,38-1,41) 0,36

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1-3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Таблица 6

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Выживаемость, %	ЛГРГ + тамоксифен	FEC	p value
Безрецидивная	91,7	80,9	0,12
Общая	97	92,9	0,18

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36-44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Таблица 7

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

ЭР+	Число больных		10-летняя безрецидивная выживаемость, %
	<35 лет	>35 лет	<35 лет	>35 лет	Отн. риск (95% Cl)	p
Нет аменореи	61	320	23 (6)	38 (3)	1,67 (1,19-2,34)	0,003
Аменорея	28	820	29 (7)	47 (2)	1,31 (0,82-2,09)	0,26

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых (<35 лет) по сравнению со старшими (>35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Таблица 8

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

* CAF + гозерелин по сравнению с CAF
**CAF + гозерелин + тамоксифен по сравнению с CAF + гозерелин
н.д. — не достоверно

Как видно из таблицы, наибольший эффект достигается при использовании химиотерапии в комбинации с гозерелином и тамоксифеном, особенно у женщин моложе 40 лет при последовательном применении.

В исследовании Mam−1 GOCSI I /76/, 466 пациенток с пораженными лимфатическими узлами, после хирургического лечения; больные были разделены на 4 группы сравнения:

первая — получала химиотерапию CMF,

вторая — доксорубицин с последующей терапией CMF,

четвертая — доксорубицин с последующей терапией CMF, далее — гозерелин + тамоксифен. Результаты 5 летнего наблюдения в виде соотношение рисков представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты исследования Mam−1 GOCSI I

Показатель	Отношение рисков Антрациклины по сравнению Без антрациклинов	Отношение рисков Химиотерапия + эндокринная терапия по сравнению с одной химиотерапией
Рецидивирование	0,86 (р=0,42)	0,71 (р=0,04)
Выживаемость	0,79 (р=0,31)	0,86 (р=0,52)

Анализ результатов был проведен в зависимости от размера опухоли, числа пораженных лимфатических узлов и РЭ статуса. При сравнении терапии антрациклинами и без антрациклинов, отношение рисков составило <1 в пользу антрациклинов. При сравнении химиотерапия + эндокринная терапия с одной химиотерапией, отношение рисков было <1 в пользу химиотерапия + эндокринная терапия. Эти данные доказывают необходимость проведения последующей эндокринной терапии после адъювантной химиотерапии для женщин в пременопаузе.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в постменопаузе

Анализ 55 исследований, с включением 37 тыс. женщин в постменопаузе, получавших тамоксифен в адъювантном режиме, опубликованный в 1998 г., показал увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных, получавших тамоксифен в течение 5 лет. Кроме того, имеет место 50% снижение риска развития рака в противоположной железе, независимо от гормонального статуса первичной опухоли.

Важным для практики является увеличенный риск развития рака эндометрия на фоне приема тамоксифена, наиболее выраженный у женщин в постменопаузе /66/.

В последние несколько лет внимание исследователей направлено на изучение ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии РМЖ. Особенно интересны данные недавно проведенного исследования с включением 5187 женщин в постменопаузе, где летрозол использовался в дозе 2,5 мг в день в последующие 5 лет после стандартного 5-летнего приема тамоксифена. На момент публикации 4-летняя выживаемость больных после дополнительного приема летрозола равнялась 93% по сравнению с 87% в группе наблюдения. На фоне лечения летрозолом не наблюдалось учащения остеопороза и переломов /67/. Следовательно, получен ответ на вопрос, что делать с больными после 5 лет приема тамоксифена — давать летрозол.

В многоцентровом рандомизированном исследовании (АТАС), с включением 9366 пациенток в постменопаузе сравнивались три режима: анастрозол — 1 мг в течение 5 лет; тамоксифен — 20 мг в течение 5 лет и комбинация этих препаратов. В опубликованных 4-летних результатах показано преимущество терапии анастрозолом, по сравнению с тамоксифеном в безрецидивной выживаемости (86,9 против 84,5%; HR=0,86; 95%CI 0,76-0,99; p=0,03), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (HR=0,82; 95%CI 0,70-0,96; p=0,014); времени до прогрессирования (HR = 0,83; 95%CI 0,71-0,96; p=0,015); в меньшей частоте возникновения рака в противоположной молочной железе (отношение рисков 0,62 95%CI 0,38-1,02; p=0,062), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (отношение рисков 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p=0,042). Рак эндометрия (р=0,0007), маточные кровотечения (р<0,001), цереброваскулярные осложнения (p<0,001), тромбоз вен (p<0,001) и приливы (p<0,001) встречались реже у пациенток, получавших анастрозол. Проявления осложнений со стороны костно-мышечной системы (p<0,001) и частота переломов (p<0,001) были менее выражены в группе тамоксифена. В группе комбинации обоих препаратов не получено преимуществ /86/. Таким образом, применениеанастрозола в адъювантном режиме на протяжении 4-х лет имеет преимущество перед тамоксифеном.

Результаты всех проведенных исследований по адъювантному лечению РМЖ регулярно обсуждаются на представительной международной конференции, где после прихода к общему согласию даются рекомендации для практического использования адъювантной терапии. Последняя, восьмая конференция прошла в 2003 г. в Санкт-Галене, где были внесены некоторые изменения в рекомендации /78/. Все больные без метастазов в лимфатические узлы в зависимости от факторов прогноза разделены на группы минимального и среднего риска рецидивирования. Больные с метастазами в лимфатические узлы относятся к группе высокого риска (табл. 10).

Таблица 10

В зависимости от группы риска, т.е. набора факторов прогноза развития рецидива, были даны рекомендации по адъювантному лечению практически каждой конкретной больной. При этом схемы и дозы препаратов в каждой стране могут быть различными (табл. 11).

Таблица 11

Основные принцины адъювантной лекарственной терапии больных местно-распространенным РМЖ

Гормональный статус	Риск
	Минимальный риск (без метастазов в лимфоузлы)	Средний риск (без метастазов в лимфоузлы)	Больные с метастазами в лимфоузлы
Гормонозависимые
Пременопауза	Тамоксифен или ничего	ЛГРГ-аналог (или овариэктомия + тамоксифен (± химиотерапия) или химиотерапия, затем тамоксифен±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или тамоксифен или ЛГРГ-аналог или овариэктомия)	Химиотерапия, затем тамоксифен (±ЛГРГ-аналог (или овариэктомия) или ДГРГ-аналог (или овариэктомия) + тамоксифен (± химиотерапия)
Постменопауза	Тамоксифен или ничего
Гормононезависимые
Пременопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия
Постменопауза	Нет	Химиотерапия	Химиотерапия

На конференции обозначены общие подходы к адъювантной эндокринотерапии:

Ингибиторы ароматазы, несмотря на их преимущество по сравнению с тамоксифеном в достижении безрецидивной и общей выживаемости, у больных в постменопаузе с РЭ+/РП+, могут быть использованы при непереносимости и противопоказаниях к тамоксифену.

Применение тамоксифена и аналогов ЛГРГ у больных в пременопаузном периоде более эффективно, чем применение только аналога ЛГРГ.

У больных с РЭ-/РП- после химиотерапии с последующей терапией аналогом ЛГРГ зарегистрированы более высокие результаты.

Применение химиотерапии с последующим использованием тамоксифена у больных пременопаузного возраста с положительными рецепторами более эффективно, чем только химиотерапия.

В настоящее время общепринятым в адъювантной терапии считается использование тамоксифена внутрь в дозе 20 мг на протяжении 5 лет.

Супрессия функции яичников достигается использованием аналогов ЛГРГ (гозерелина) п/к в дозе 3,6 мг каждые 28 дней на протяжении 2 лет.

Предоперационная системная лекарственная терапия

Цели предоперационной (индукционной) системной терапии у больных операбельным РМЖ:

Достижение полной патоморфологической ремиссии;

Уменьшение объема первичной опухоли;

Уменьшение размеров и числа пораженных лимфатических узлов;

Увеличение доли консервативных хирургических вмешательств;

Элиминация отдаленных метастазов;

Планирование адекватного адъювантного лечения на основании оценки ремиссии in vivo .

В нескольких рандомизированных исследованиях изучено влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии в одних и тех же режимах. Самое большое из них, NSABP B−18 /19/, в которое включено 1523 женщины, получивших 4 цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20-23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24-28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

Достижение клинической ремиссии,

Ее удержание в течение максимального периода,

Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

Локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

Локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

Если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

С первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

Висцеральными метастазами;

Большим числом метастатических опухолевых очагов;

Отрицательными РЭ/РП рецепторами;

Отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu ;

Короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

Отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu , длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Таблица 12

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

Факторы риска	Низкий	Высокий
Наличие гормональных рецепторов (РЭ и РП) в опухоли	Да	Нет
Гиперэкспрессия HER-2/neu	Нет	Да
Длительность безрецидивного периода	Более 2 лет	Менее 2 лет
Число метастазов	Единичные	Множественные
Локализация метастазов	Кожа, мягкие ткани, кости, лимфатические узлы	Висцеральные
Вовлечение жизненно важных органов	Нет	Да

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

Потеря веса более чем на 10%;

Общий статус ECOG 2 или 3;

Предшествующая лучевая или химиотерапия;

Высокие показатели щелочной фосфатазы;

Низкие показатели гемоглобина;

Генерализованное метастазирование.

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43-82%) в сравнении с CMF (30-62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5-29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu , кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25-30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30-40% и 15-20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu .

Таблица 13

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

Химиотерапевтический агент	Эффективность, %
Паклитаксел (каждые 3 нед) (Gelmon K. et al., 2001)	38-53
Паклитаксел (еженедельно) (Seidman A.D. et al., 2001)	69-81
Доцетаксел (еженедельно или каждые 3 нед) (Esteva F.J. et al., 2001)	60-65
Винорелбин (Burstein H.J. et al., 2001)	75
Цисплатин (Pegram M.D. et al., 1998)	25
Доцетаксел в комбинации с платиной (Nabholtz J.M. et al., 2000)	50-76

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3-4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20-40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

Литература

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. ...New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. ...New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901-906.

5. Hutchins L. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757-1770.

9. Curtis R. et al. ...New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745-1751.

10. Diamandidou E. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722-2730.

11. Tallman M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557-1563.

12. Paik S. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361-1370.

13. Thor A. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346-1360.

14. Ravdin P. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431-1439.

17. Slamon D. et al. ...New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

18. Goldhirsch et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672-2685.

20. Feldman L. et al. ...Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578-2581.

21. Kuerer H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483-2493.

24. Green M. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide ...Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69.- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. ...Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456-1466.

27. Gianni L. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. ...Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931-942.

31. Buchholz T. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17-23.

32. Buchholz T. et al. ...Cancer J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerer H. et al. ...Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601-608.

34. Fassati et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. ...Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9-12.

36. Nabholtz J. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212-1219.

39. Baselga J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737-744.

40. Vogel C. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719-726.

41. Cobleigh M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639-2648.

42. Cobleigh et al. ...Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587-2595.

45. Esteva F. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722-2730.

47. Pegram M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659-2671.

48. Nabholtz J. et al. ...Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. ... New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

50. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. ...Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288-4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. ...Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. ... New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974-984.

55. Olin J.et al. ...Oncology.- 2000.- 14.- 629-641.

56. Burstein H. et al. ...Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344-358.

57. Falkson G. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153-2161.

58. Rubens R.D. et al. ...Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106-111.

59. Nabholtz J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858-1867.

60. Winer E. et al. ...Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197-2205.

63. Geels P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395-2406.

64. Fossati R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439-3460.

65. Muss H.B. et al. ...N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342-1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. ...Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309-4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196.

70. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

71. Boccardo F. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718-2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. ...Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32-33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. ...Breast.- 1999.- 8.- 232-233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621-4627.

76. Bianco AR. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. ...Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

79. Roche H.H. et al. ...Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. ...Tumori.- 2000.- 86.- 191-194.

81. Baum M. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96.- P. 1802-1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. ...European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. ...ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. ...European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976-982.

92. Jones S et al. ...San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. ...European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

95. Gradishar W. et al. ...European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

В 2003 г. St. Gallen Consensus Panel подразделила множество доступных схем адъювантной химиотерапии (XT) па комбинации со стандартной и наилучшей эффективностью. Препараты, отнесенные к стандартно эффективным, включили в себя доксорубицин (Адриамицин) и циклофосфамид (АС х 4), циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (CMF х 6).

Препараты с наилучшей эффективностью включали FA(E)C х 6, CA(E)F х 6, AE-CMF, ТАС х 6, АС х 4 + паклитаксел (Р) х 4 или доцетаксел (D) х 4, FEC х 3 + D х 3.

Химиотерапия рака молочной железы без поражения лимфоузлов

«Практические клинические рекомендации по лечению рака молочной железы (РМЖ )» (документ канадского консенсуса) были опубликованы в 1998 г. Был проведен исчерпывающий анализ литературы с учетом уровня доказательности исследований. Хотя проблема РМЖ была рассмотрена полностью, замечания из доклада будут ограничены обсуждением XT.

По мнению руководящего комитета , до выбора адъювантной системной терапии в первую очередь следует оценить прогноз без лечения. На основании размера опухоли, гистологической картины и морфологии клеточного ядра, статуса ЭР, инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды риск рецидива может быть расценен как низкий, умеренный или высокий.

Пациенткам в пре- и постменопаузе, у которых предполагается низкий риск рецидивов , можно не рекомендовать адъювантную системную терапию. У женщин со средней степенью риска и ЭР-положительными опухолями средством выбора служит тамоксифен. Его следует принимать ежедневно в течение 5 лет. Женщинам с высокой степенью риска показана системная терапия. XT следует рекомендовать всем женщинам с ЭР-отрицательными опухолями. Два рекомендуемых режима:
1) 6 циклов CMF;
2) 4 цикла АС.

В исследованиях, сравнивающих два режима , были отмечены близкие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Многие исследователи предпочитают схему АС, поскольку требуется меньше времени для ее проведения, меньшее количество визитов в клинику и она обладает меньшей токсичностью. Для многих женщин старше 70 лет и с более высоким риском рекомендуется монотерапия тамоксифеном.

Химиотерапия рака молочной железы с поражением лимфоузлов

Согласно канадским консенсусным рекомендациям , всем женщинам в период пременопаузы со II стадией следует проводить химиотерапию (XT). Полихимиотерапия (ПХТ) предпочтительнее длительной монотерапии. Предлагается 6-месячный курс CMF или 3-месячный курс АС. 6-месячный курс CMF был таким же эффективным, как 4 цикла АС (согласно протоколу В-15 NSABP). В других исследованиях показано, что 6-месячный курс CMF так же эффективен, как 12-24-месячный курс CMF.

Если возможно, должны использоваться полные стандартные дозы. В миланском исследовании с 20-летним периодом наблюдения только у больных, получивших хотя бы 85 % запланированной дозы CMF, наблюдался эффект от адъювантной терапии. Женщинам в постменопаузе со 11 стадией ЭР-положительных опухолей следует назначать тамоксифен.

Рекомендации NCCN по проведению химиотерапии (XT) детально описаны на Интернет-сайте 2006 NCCN. Было выявлено, что наклитаксел (Таксол) эффективен в лечении рака молочной железы (РМЖ). В настоящее время паклитаксел и доцетаксел (Таксотер) включаются в стандартные протоколы лечения больных раком молочной железы (РМЖ). Было показано, что паклитакссл обладает выраженной противоопухолевой активностью при доксорубицин-резистентном раке молочной железы (РМЖ).

При раке молочной железы (РМЖ ) с гиперэкспрессией HER-2 эффективно применение трастузумаба (Герцептин) - гуманизированного моноклонального антитела, селективно с высокой аффинностью связывающегося с внеклеточным доменом рецептора-2 человеческого эпидермального фактора роста (EGFR). Обнадеживающие результаты получены не только при рецидивах рака молочной железы (РМЖ), но и в составе полихимиотерапии (ПХТ) первой линии.

«±» - использование необязательно; С - полихимиотерапия; Е - эндокринная терапия; Tr - трастузумаб
а Благоприятные прогностические факторы: хорошо дифференцированная опухоль.
b Неблагоприятные прогностические факторы:
умеренно- или низкодифференцированная опухоль, инвазия в кровеносные или лимфатические сосуды, гиперэкспрессия HER-2.

Химиотерапия является лекарственных методом лечения злокачественных опухолей, введение препаратов осуществляется внутривенно или орально. Они распространяются через кровоток и достигают раковых клеток по всему организму. Терапия проводится циклами, которые чередуются с периодами восстановления. Как правило, лечение длится в течение нескольких месяцев.

Стоимость химиотерапии рака молочной железы в Израиле – от 2 700$ за курс.

Медицинский сервис Tlv.Hospital окажет помощь в организации химиотерапии рака молочной железы в клиниках Израиля. Уровень развития медицины данного государства позволит провести максимально эффективное лечение.

Наша компания предлагает услуги профессионального провайдера в Израиле. Мы организуем программу диагностики и лечения, выбор ведущего врача и клиники, бытовое сопровождение по приемлемой стоимости и многое другое.

Получить консультацию

Виды химиотерапии при раке молочной железы

Адъювантная химиотерапия осуществляется после операции. Подобное лечение назначают пациентам без очевидных признаков рака после проведенного хирургического вмешательства. Цель адъювантной терапии – уничтожить злокачественные клетки, которые могли сохраниться и остаться незамеченными. Этот вспомогательный вид лечения снижает риск рецидива.

Даже на начальных стадиях заболевания раковые клетки способны отрываться от первичного опухолевого очага и распространяться по организму через кровоток. Они не проявляют себя, не отображаются на результатах диагностики. Но если эти клетки начнут расти, они станут причиной образования новых опухолей в других местах. Цель адъювантной терапии – уничтожить их.

Неоадъвантная химиотерапия назначается до операции. Часто здесь используются те же методики, что и при адъювантной, только перед, а не после операции. Основное преимущество неоадъвантной химиотерапии в том, что она способна уменьшить большие опухоли до размера, когда возможно проводить оперативное лечение. Другое преимущество заключается в том, что врачи могут видеть реакцию организма женщины на химиопрепараты.

Ведущими специалистами по терапии рака груди в Израиле является , и . Они имеют большой опыт работы в лечении рака молочной железы с помошью химиотерапии, радиотерапии и с помощью других новых методов.

В некоторых случаях злокачественные образования молочной железы являются слишком большими, чтобы их можно было удалить хирургическим путем в момент постановки диагноза. Данный вид онкологии называют местно-распространенным. С помощью химиотерапии уменьшают размеры, чтобы удалить хирургическим способом.

Для распространенного рака груди химиотерапия может быть использована в качестве основного метода лечения, когда метастазы проникли за пределы молочной железы и подмышечной области. Продолжительность терапии будет зависеть от того, с какой скоростью уменьшается опухоль, сколько времени и как женщина переносит лечение.

После хирургического лечения в Израиле пациентке рекомендуют тест «Онкотайп», посредством которого определяют потенциальную пользу химиотерапии.

Заказать бесплатный звонок

Схемы химиотерапии рака молочной железы

В большинстве случаев, особенно это касается адъювантного и неоадъювантного лечения, более эффективны именно комбинации препаратов, а не какое-либо одно лекарственное средство. Применяются различные схемы химиотерапии, и нет конкретно какой-либо одной, которая, несомненно, является лучшей.

Наиболее распространенными химиотерапевтическими препаратами для лечения начальных стадий рака молочной железы являются антрациклины, угнетающие грамположительные бактерии и обладающие противоопухолевой активностью (Доксорубицин гидрохлорид (Адриамицин), Epirubicin (Эпирубицин)), и таксаны (паклитаксел /Таксол ®, Доцетаксел/Таксотер ®). Их могут назначать в сочетании с такими лекарственными средствами, как Циклофосфамид (Cytoxan ®), Фторурацил (5-ФУ).

Некоторые из наиболее распространенных схем химиотерапии рака молочной железы:

1. CAF (или FAC): Циклофосфамид, Доксорубицин (Адриамицин), 5-ФУ.
2. TAC: Доцетаксел/Таксотер, Доксорубицин (Адриамицин) и Циклофосфамид.
3. AC → Т: Доксорубицин (Адриамицин) и Циклофосфамид с последующим введением Таксола (Паклитаксела) или Таксотера (Доцетаксела).
4. FEC: → Т: 5-ФУ, Эпирубицин и Циклофосфамид с последующим введением Таксотера (Доцетаксела) или Таксола (Паклитаксела)
5. TC: Таксотер (Доцетаксел) и Циклофосфамид.
6. TCH: Таксотер (Доцетаксел), Карбоплатин, и Герцептин (трастузумаб)

Руководство мировыми медицинскими протоколами, а также разработка уникальных протоколов химиотерапии являются одним из факторов высокой эффективности лечения рака в Израиле.

Задать вопрос

В меньшей степени используемые схемы химиотерапии рака молочай железы:

1. CMF: Циклофосфамид (Cytoxan ®), Метотрексат* (Methotrexate*) и Фторурацил (5-ФУ).
2. → CMF: Доксорубицин (Адриамицин), а затем схема CMF.
3. ЕС: Epirubicin (Эпирубицин) и Циклофосфамид (Cytoxan ®)
4. AC: Доксорубицин (Адриамицин), Циклофосфамид (Cytoxan ®).

Другие химиопрепараты, полезные при лечении женщин с раком груди:

• Платиновые агенты (Цисплатин, Царбоплатин).
• Винорелбин (Navelbine ®)
• Капецитабин (Кселода ®)
• Липосомальный доксорубицин (Doxil ®).
• Гемцитабин (Гемзар ®).
• Митоксантрон.
• Иксабепилон (Ixempra ®).
• ABRAXANE(Абраксан)
• Eribulin (Halaven ®)

Врачи проводят химиотерапию циклами, период лечения сменяется периодом покоя, чтобы дать организму возможность восстановиться от последствий приема лекарственных средств. Терапия начинается с первого дня каждого цикла, но график меняется в зависимости от используемых препаратов. Например, некоторые из них дают только в первый день цикла, другие – каждый день в течение 14 дней и т.д. Циклы чаще всего длятся 2 или 3 недели, но меняются в зависимости от конкретного лекарства или их комбинации.

Адъювантую и неоадьювантную химиотерапию в основном проводят в течение 3-6 месяцев, зависит от используемых медикаментозных средств. Лечение может длиться дольше при распространенном раке молочной железы, его период обусловлен действенностью и побочными эффектами.

Высокодозная химиотерапия рака груди

Врачи обнаружили, что высокоинтенсивные курсы химиотерапии могут снизить вероятность рецидива и улучшить выживаемость. Это означает следующее: те же циклы химиотерапевтического лечения, которые дают каждые три недели, начинают давать каждые две недели. Препарат (фактор роста) может помочь повысить уровень лейкоцитов в крови после химиотерапии, чтобы удостовериться, что количество лейкоцитов возвращается к норме на начало следующего цикла лечения. Этот подход используется для неоадъювантной и адъювантной терапии. Однако он может привести к более значительным побочным эффектам, а также высокодозная химиотерапия не подходит для всех.

Побочные эффекты химиотерапии рака груди

Химиопрепараты атакуют клетки, которые быстро делятся, поэтому они являются эффективными против онкологии. Но есть клетки в организме, такие как клетки костного мозга, слизистой рта и кишечника, волосяные фолликулы, которые также быстро делятся. Вместе со злокачественными на них оказывает влияние химиотерапия. У некоторых женщин появляется много побочных эффектов, у некоторых – несколько.

Для уменьшения побочных эффектов химиотерапии израильские врачи успешно применяют различные современные препараты и методики, к примеру, колониестимулирующие факторы с определенными схемами цитостатических средств (против нейтропении, анемии).

Негативные явления от химиотерапии обусловлены видом лекарств, их количеством и продолжительностью приема. Наиболее распространенные побочные эффекты:

• выпадение волос;
• язвы в полости рта;
• увеличение или потеря аппетита;
• тошнота и рвота;
• низкое количество кровяных клеток.

Химиотерапия может повлиять на кроветворные клетки костного мозга, что станет причиной повышенного риска:

• инфекций из-за недостаточного количества белых кровяных телец;
• гематом и кровотечений из-за низкого уровня тромбоцитов;
• разовьется усталость в связи с низким уровнем эритроцитов и других причин.

Эти побочные эффекты обычно длятся недолго и уходят после окончания лечения.

Задать вопрос профессору

Менструальные изменения

Для молодых женщин изменения в менструальном цикле - распространенный побочный эффект химиотерапии. Преждевременная менопауза или бесплодие могут быть нежелательным последствием временного или постоянного характера. Чем старше женщина, тем выше вероятность отрицательных последствий лечения. Когда это происходит, существует риск потери костной массы и остеопороза. Назначаются лекарства, которые лечат или предотвращают потерю костной массы.

Даже если месячные прекращаются, когда женщина находится на химиотерапии, она в состоянии забеременеть. Беременность во время химиотерапевтического лечения может привести к врожденным дефектам у ребенка, а также мешать процессу борьбы с онкологией. Поэтому с врачом обсуждаются возможности применения противозачаточных средств.

Если женщина была беременна, когда диагностировали рак груди, существует возможность лечения. Некоторые химиопрепараты безопасны в течение последних 2-х триместров.

Также перед началом лечения обсуждается с врачом вопрос о желании пациентки в будущем иметь детей.

Невропатия

Многие препараты, используемые для лечения рака груди, в том числе таксана (Доцетаксел и Таксол), препараты платины (Карбоплатин, Цисплатин), Винорелбин, Эрибулин и Икземпра могут повредить нервы за пределами головного и спинного мозга. Иногда это приводит к появлению таких симптомов (в основном в руках и ногах), как онемение, боль, жжение или покалывание, чувствительность к холоду или жаре, слабость. В большинстве случаев они проходят, как только лечение прекращается, но у некоторых женщин может продолжаться длительное время.

Повреждения сердца

Доксорубицин, Эпирубицин и ряд других лекарственных средств могут привести к необратимому повреждению сердца, так называемой кардиомиопатии. Риск зависит от количества препарата и длительности применения, особенно в высоких дозах. Врачи внимательно следят за этим побочным эффектом. Они проверяют работу сердца пациента с помощью теста MUGA (тест ядерной медицины, оценивающий функцию желудочков сердца) или эхокардиограммы перед началом приема одного из этих препаратов. Врачи тщательно контролируют дозы, следят за симптомами. Если функция сердца начинает снижаться, лечение этими препаратами останавливают. Тем не менее, у некоторых пациентов процесс повреждения протекает в течение длительного времени: признаки могут не проявляться на протяжении нескольких месяцев или даже лет после того, как терапию прекратили.

Ладонно-подошвенный синдром

Некоторые химиопрепараты, такие как Капецитабин (Capecitabine) и Доксорубицин (Doxorubicin), могут раздражать ладони рук и подошвы ног. К ранним симптомам относится онемение, покалывание и покраснение. Если состояние ухудшается, возможны отеки, болезненность, сыпь, очаговое шелушение, зуд. Специфического лечения нет, но некоторые крема могут помочь. Симптомы постепенно исчезают, когда прекращается прием лекарственных средств, ​​или снижают дозу. Лучший способ предупредить данный синдром, рассказать врачу о ранних признаках.

Побочные эффекты химиотерапии рака груди: воздействие на мозг

Многие женщины, которые лечатся от рака молочной железы, сообщают о небольшом снижении умственной деятельности. Наблюдаются некоторые проблемы с концентрацией и памятью, которые могут длиться долгое время. Согласно исследованиям, эти признаки чаще всего исчезают в течение нескольких лет.

Побочные эффекты химиотерапии рака груди: повышенный риск лейкемии

Очень редко химиопрепараты способны привести к повреждению костного мозга, что провоцирует развития миелодиспластического синдрома (МДС) или даже острого миелоидного лейкоза. Это происходит в основном в течение 10 лет после окончания лечения.

Плохое самочувствие и усталость

После химиотерапии многие женщины не ощущают себя здоровыми, как это было раньше. Присутствует остаточное чувство боли, потери физической активности.

Усталость является очень распространенным симптомом после данного вида лечения для женщин. Она может сохраняться в течение нескольких лет.

Записаться на лечение

Данная схема подразумевает использование двух медпрепаратов: Циклофосфамида (алкилирующего цитостатика с хлорэтиламиновой принадлежностью) и Адриамицина, аналогом которого является часто используемый Доксорубицин.

Циклофосфамид вводят в вену в количестве 0,6 г на м² в изотоническом растворе или растворе глюкозы. Длительность лечения – один раз в 21 день.

Доксорубицин вводят в количестве 0,06 г на м², один раз в 21 день.

Степень тошнотворности (эметогенности) лечения – достаточно высокая.

Наиболее частые побочные эффекты:

• приступы тошноты и рвоты;
• облысение;
• нейтропения.

Схема AC применяется в основном для лечения злокачественных заболеваний молочных желез.

Химиотерапия по схеме XELOX (CapeOx)

Схема включает в себя применение препаратов Капецитабина и Оксалиплатина – это сочетание антиметаболита и алкилирующего средства.

Предусматривается использование 0,085-0,13 г на м² Оксалиплатина в 5% глюкозном растворе и 1 г на м² Капецитабина (дважды в сутки). Лечение проводят на протяжении каждых 3-х недель.

Возможные побочные эффекты:

• понос;
• приступы тошноты и рвоты;
• нейтропения;
• синдром раздраженных ладоней и подошв.

Схема XELOX достаточно часто назначают при раковых опухолях кишечника и пищевода.

Схемы химиотерапии при лимфоме

При лимфоме – злокачественном поражении лимфатической системы – обычно используют комбинированную терапию с введением краткого химиотерапевтического курса, который проводится перед радиолечением.

В настоящее время стандартной схемой при лимфоме считается проведение двух или трех курсов протокола ABVD – это сочетание таких препаратов, как Адриамицин (0,025 г/м), Блеомицин (0,01 г/м), Винбластин (0,006 г/м) и Дакарбазин (0,375 г/м). Режим инъекций – 1 и 15 сутки.

Возможные побочные проявления:

• боли в голове;
• облысение;
• понижение кровяного давления;
• анорексия;
• лейкоцитопения.

При лимфоме Ходжкина может быть назначена расширенная схема химиотерапии, которая обозначена аббревиатурой BEACOPP escalated.

В состав расширенной схемы входят следующие препараты: Блеомицин, Этопозид, Адриамицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин и Преднизолон. Такое сочетание позволяет увеличить шансы на излечение и поднять уровень выживаемости пациентов. Тем не менее, при введении большего количества лекарственных средств степень токсичности для организма также повышается.

Химиотерапия по схеме FAC

Схема FAC применяется при лечении рака молочных желез, особенно на ранних стадиях.

Протокол включает в себя использование следующих препаратов:

• Фторурацил – 0,5 г на м в сутки внутривенно, на первый и восьмой день;
• Адриамицин – 0,05 г на м внутривенно в первый день;
• Циклофосфамид – 0,5 г на м внутривенно в первый день.

Среди возможных побочных проявлений присутствуют:

• угнетение кроветворной функции;
• ухудшение работы пищеварительной системы;
• облысение;
• бесплодие;
• поражение печени.

В качестве аналога возможно назначение зеркальных схем химиотерапии – CAF и CAF расширенная.

Химиотерапия по схеме FOLFOX

Существует несколько подобных видов схем FOLFOX, в том числе и расширенная версия протокола. Используемые химиопрепараты:

• 5-фторурацил – I день: 1,5-2 г на протяжении 22 ч в глюкозном растворе; II день: повтор;
• Лейковорин – 0,5 г на протяжении 2-х ч, повтор на второй день;
• Оксалиплатин – 0,1 г на м в первые сутки одновременно с введением Лейковорина.

Курс проводится один раз в две недели.

Схема используется в основном для лечения злокачественных поражений кишечника.

Из вероятных побочных эффектов можно выделить:

• диарею;
• нейтропению;
• тромбоцитопению.

В настоящее время чаще всего используется химиотерапевтическая схема FOLFOX 7, курс которой рассчитан на один день.

Схемы химиотерапии при раке желудка

Для химиотерапии раковой опухоли в желудке подходят несколько схем с различным сочетанием препаратов. Выбор схемы остается за доктором, который учитывает особенности клинической симптоматики и общее состояние больного. Наиболее часто используют следующие комбинации медикаментов-цитостатиков:

• ECF – комбинация Эпирубицина, Цисплатина и Фторурацила;
• ECX – сочетание Эпирубицина, Цисплатина и Капецитабина;
• FEMTX – комбинация Фторурацила, Эпирубицина и Метотрексата.

До оперативного вмешательства может быть назначен Капецитабин или Цисплатин с 5-Фторурацилом в комплексе с лучевым лечением.

Для лечения больных с запущенными стадиями рака желудка могут использоваться и другие протоколы:

• DCF – сочетание Доцетаксела, Цисплатина и 5-фторурацила;
• сочетание Цисплатина и Иринотекана;
• Оксалиплатин и Капецитабин.

Большинство специалистов стараются ограничивать количество химиопрепаратов в протоколах, чтобы уменьшить степень побочных проявлений. Как известно, нежелательные побочные эффекты – это частое последствие химиотерапии.

Химиотерапия по схеме Мейо

Схема Мейо – это стандартная программа адъювантного химиотерапевтического лечения, то есть, такого лечения, которое назначается в дополнение к основной терапии.

Схема подразумевает применение Лейковорина в количестве 0,02 г на м² с 1 по 5 день, а также 5-фторурацила в количестве 0,425 г на м², с 1 по 5 день. Курс чередуют каждые 4 недели, а начиная с третьего курса – 5 недель. Количество и названия препаратов, используемых в схеме, могут варьироваться, а частота приема остается прежней.

Побочные действия предложенной схемы не отличаются от тех, которые можно наблюдать при других сочетаниях препаратов. Для протокола характерны диарея и стоматит, торможение кроветворения, дерматиты.

Благодаря своей лечебной эффективности, схема Мейо активно используется в большинстве известных онкологических клиник. Это удобная и простая программа, которую можно применять для лечения пациентов с разными стадиями раковых процессов.

Химиотерапия по схеме CAF

Схема CAF является зеркальным отражением схожей программы FAC и применяется преимущественно для лечения раковых опухолей молочных желез. Химиопрепараты для данного протокола следующие:

• Циклофосфамида– 0,1 г на м² в день (с первого по 14 день);
• Адриамицина– 0,03 г на м² в день (в первый и 8-й день);
• 5-фторурацила– 0,4-0,5 г на м² в день (в первый и 8-й день).

Повтор лечения – каждые 28 дней.

Также применима другая схема CAF:

• Циклофосфамида – 0,5 г на м² в первый день;
• Адриамицина – 0,05 г на м² в первый день;
• 5-фторурацила – 0,4-0,5 г на м² в первый день.

Такой курс следует повторять на каждый 28 день.

Кроме этого, существует расширенный высокодозный протокол CAF, дополненный гранулоцитарным колоностимулирующим фактором: такое лечение более эффективно, но представляет собой немалую нагрузку на организм. Поэтому высокодозное лечение может быть назначено только пациентам с хорошими общими показателями здоровья.

 

Возможно, будет полезно почитать:

• Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
• Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
• Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
• Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
• Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
• Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
• Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
• Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;