Моноклональные антитела: применение для лечения. Моноклональные антитела: обзор препаратов, применение для лечения Что такое моноклональные антитела
Пассивный иммунитет – стимулируется искусственными методами, а также развивается естественным образом через такой способ, как передача антител. О способах борьбы с инфекциями, о том, почему важен пассивный иммунитет, предлагаю, дорогие друзья, прочитать в настоящей статье.
Формы иммунитета
Пассивный иммунитет формируется искусственно при введении лечебных сывороток в организм. Своя защита при этом не задействуется, антитела против антигенов поступают в активном виде.
К приобретенному иммунитету относятся виды иммунной защиты, создающиеся в организме при переливании крови.
Пассивная иммунизация позволяет достичь быстрого результата, но эффект достигается на короткое время, а вот активный вид иммунной защиты возникает на длительный срок. Введенные антитела используются для лечения от аутоиммунных заболеваний, онкологии, тяжелейших бактериальных заражений, когда собственная защита человека не срабатывает.
Искусственный иммунитет начитает действовать сразу после ввода иммунных факторов, а действие заканчивается после того, как введенные антитела или клеточные, гуморальные факторы разрушатся. Для этого процесса может потребоваться 3 недели или даже несколько месяцев.
Примерами иммунитета, возникающего при использовании готовых антител, служит применение препаратов интерферона человека. Для защиты больным выписывают Альтевир, Лаферобион. Подобными средствами лечат от вирусного гепатита, меланомы, лимфомы. Гамунекс, Флебогамму вводят для укрепления иммунитета при эпидемиях гриппа.
Сыворотки с барьерными факторами применяют при отравлении сильными 
ядами, такими как ботулотоксин, при лечении тяжелых инфекций или снижении собственной иммунной активности человеческого организма.
Примером пассивной иммунизации служит введение сыворотки для лечения дифтерии, при отравлении сильными ядами, змеиных укусах или укусах пауков. Сыворотку для создания временного пассивного иммунитета вводят при подозрении на бешенство, цитомегаловирусной инфекции.
Пассивный иммунитет , конечно, не приводит к созданию стойкого пожизненного барьера от инфекций. Однако свою задачу по нейтрализации инфекции готовые антитела выполняют.
Естественная форма
К плацентарному относится иммунитет у новорожденных, который они получили при внутриутробном развитии. От рождения жизнь младенца до 6-8 месяцев защищается антителами, передающимися с грудным молоком.
Собственный иммунный барьер начинает формироваться у человека еще во время внутриутробного развития. Начало клеточным/гуморальным видам иммунитета ребенка закладывается на 4 неделе беременности, затем всю беременность идет постепенное становление всех факторов собственной защиты.
Плацентарная форма
Пассивная защита плода происходит через плацентарный барьер. От материнского организма ребенок получает IgG, а также антитела к инфекциям, которыми переболела мать.
Ребенок еще до рождения узнает при помощи факторов, полученных от мамы, о существовании:
* стафилококковых токсинов;
* дифтерии;
* столбняка.
Иммунный барьер – это сложнейшая система, продолжающая совершенствоваться после рождения очень продолжительное время. Зрелости иммунная система достигает лишь к 16-летнему возрасту.
Заботу о сохранности целостности организма ребенка берут на себя готовые иммунные факторы, полученные от матери. Мощный барьер создается за счет иммуноглобулинов молозива. 36 часов после родов в организме женщины вырабатываются повышенные концентрации IgA.
Увеличенное количество IgA в первые часы служат мощной защитой от заражения:
* стрептококками;
* пневмококками;
* вибрионами холеры;
* полиомиелитом.
Необходимость такой защиты вызвана тем, что с первым глотком, вдохом воздуха малыш вводит в свой организм бесчисленные полчища микробов. Кишечник новорожденного начинает заселяться микрофлорой.
Среди множества бактерий и грибов, которые колонизируют кишечник новорожденного, есть полезные симбиотики, а также опасные патогены. Самостоятельно иммунные механизмы малыша действовать еще не способны. На помощь приходят факторы иммунной защиты его мамы.
В кишечнике с участием гуморальных факторов иммунитета создается основа будущей микрофлоры кишечника ребенка – особого содружества организма человека с микроорганизмами. Микрофлора уникальна, она сосуществует с человеком, участвуя в метаболизме витаминов, белков и других жизненно важных компонентов для организма.
Материнские секреторные IgA нейтрализуют большинство опасных инфекций. Они представляют собой первую линию обороны пассивного вида естественной формы иммунитета . Подобная реактивность организма развивается сразу после внедрения инфекции. Она защищает малыша, пока идет формирование его собственной специфической иммунной защиты.
Иммунитет у новорожденного
Защита новорожденного от внешних инфекций и внутренних сбоев в делении клеток на 80% идет при помощи материнских:
* интерферонов;
* иммуноглобулинов;
* лизоцима.
Снижение материнских факторов защиты в грудном молоке отмечается после 6 месяца от рождения. К этому времени иммунитет новорожденного уже способен противостоять инфекции, учится отражать атаки болезнетворных бактерий самостоятельно.
Уже со 2 недели у малыша начинают вырабатываться собственные защитные полезные вещества, а необходимость пассивного барьера от микробов снижается.
Хочу еще раз остановить внимание на важности грудного вскармливания. Этот безусловный рефлекс обеспечивает связь матери с младенцем. При кормлении мать передает ребенку микрофлору и оказывает иммунную поддержку.
Пассивным врожденным иммунитетом называют разновидность иммунной защиты, которая является врожденным качеством каждого человека. Такой вид еще называется абсолютным. Примером его может служить невозможность заразиться чумой рогатого скота.
Барьер от этой болезни человек получает от рождения, так как создавалась такая защита в процессе эволюции, а затем передавалась веками через поколения.
Разнообразные способы, которые организм использует, чтобы защищаться – активные, пассивные разновидности иммунитета , контактируют, отражая беспрерывные атаки вирусов, бактерий, о чем предлагаю посмотреть видео.
Здоровья всем!
Моноклональные антитела (МАТ) – это антитела, произведенные в лабораторных условиях, которые имеют способность связываться с конкретными антигенами раковых клеток.
Например, белок, присутствующий на поверхности клеток рака, в здоровых клетках он не наблюдается или находится в минимальном количестве.
Система разработки моноклональных антител
Для создания моноклональных антител экспериментаторы вводят их грызунам с антигеном из человеческих раковых клеток. После этого они берут клетки, производящие антитела от животных и индивидуально соединяют их с раковой миеломной клеткой. Таким образом, получаются слитые клетки, известные под названием гибридомы.
Каждая отдельная гибридома (клеточная линия) путем деления далее производит дочерние идентичные клетки или клоны, которые и получили название «моноклональные».
Антитела, выдаваемые различными клонами, проходят проверку на способность идентифицировать такие антитела, которые намного теснее связаны с антигеном. При помощи этих гибридных бессмертных клеток можно получить большие количества антител.
Ввиду того, что мышиные антитела способны самостоятельно вызывать у людей иммунный ответ, который может снизить их эффективность, антитела мышей зачастую «очеловечивают» методом замены большей части родного антитела (человеческими порциями, насколько это возможно). Этот путь проделывается при помощи генной инженерии.
Механизм действия
Каждая группа моноклональных антител работает по-своему. Некоторые препараты стимулируют иммунный ответ, разрушающий раковые клетки. Эти моноклональные антитела, равно как и антитела, полученные физиологическим путем работы В-клеток, покрывают поверхность раковой клетки оболочкой, тем самым вызывая разрушение ее иммунной системой.
Медициной уже одобрены моноклональные антитела этого типа. Например, ритуксимаб – препарат ориентирован на антиген CD20, обнаруженный в клетках неходжкинской лимфомы, или алемтузумаб, ориентированный на антиген CD52, который был найден в клетках ХЛЛ (хронического лимфолейкоза).
Ритуксимаб способен непосредственно являться причиной гибели клеток (апоптоз). Другая группа препаратов моноклональных антител, связываясь с рецепторами находящимися на поверхности клеток иммунной системы, стимулирует противоопухолевый иммунный ответ и уменьшает сигналы, мешающие иммунным клеткам нападать на ткани собственного организма, в число которых входят и раковые клетки.
Ипилимумаб, относящийся к группе подобных препаратов, был создан сравнительно недавно в 2011 году для лечения метастатической меланомы. Существуют и другие аналогичные лекарства, но они еще находятся в стадии клинических исследований.
Антитела мешают деятельности белков (VEGF), необходимых для роста раковой опухоли. Например, действие препарата бевацизумаб направлено на эндотелиальный сосудистый фактор роста белка, выделяемого опухолевыми и другими клетками, находящимися в микроокружении опухоли (это способствует разветвлению кровеносных сосудов, питающих злокачественную опухоль).
В тот момент, когда бевацизумаб связывается с VEGF, белок теряет способность взаимодействовать с клеточными рецепторами, что предотвращает рост новых кровеносных сосудов.
По такой же аналогии действуют препараты панитумумаб и цетуксимаб. В данном случае целевым выступает EGFR (рецептор эпидермального фактора и роста), а моноклональные антитела трастузумаб настроены на HER-2 (человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2).
МАТ, связывающиеся с клеточной основой фактора роста рецепторов, мешают рецептору отправлять свои нормальные, вызывающие рост, сигналы. Кроме того они могут активизировать иммунную систему и запускать апоптоз для уничтожения опухолевых клеток.
К другой группе противоопухолевых терапевтических моноклональных антител относятся иммуноконъюгаты. Их иногда называют антитела конъюгаты или иммунотоксины – эти препараты объединяют в своем составе:
- химиотерапевтические препараты;
- бактериальные токсины;
- радиоактивные молекулы, прикрепленные к веществу клеток киллеров.
Прикрепляется антитело на поверхности раковой клетки к своему специфическому антигену, и в ту же минуту действующее вещество начинает растворять раковые клетки. Работающие таким образом и утвержденные иммуноконъюгаты – это, прежде всего:
- ибритумомаб тиуксетан, действие которого направлено на антиген CD20. Препарат ориентирован на доставку радиоактивного иттрия-90 к В-клеткам, что необходимо для устранения неходжкинской лимфомы;
- шума-трастузумаб эмтансин, ориентированный на молекулу HER-2. МАТ нужен для доставки препарата DM1, ингибитора пролиферации клеток. HER-2 относится к метастатическим клеткам онкологии молочной железы;
- тозитумомаб, ориентированный на антиген CD20 для доставки радиоактивного йода-131 к клеткам неходжкинской лимфомы.
Сфера применения и стоимость
Цена на моноклональные антитела по мере роста их производства будет уменьшаться. Все описанное выше довольно сложно. Однако наука не стоит на месте, а высокими темпами движется вперед. Поэтому сегодня моноклональные антитела являются эффективным средством для борьбы с раком и находят широкое применение в других направлениях медицины.
Ввиду важности исследований, проведенных для создания моноклональных препаратов, в работу были вовлечены ведущие фармацевтические компании всего мира. Сегодня МАТ – основное направление разработок по борьбе с раком.
Вполне естественно, что цена на препараты сегодня далека для массового использования. Но в перспективе планируется уменьшение себестоимости МАТ, что значительно скажется на понижении цены в розничной торговле. Например, с препаратом ипилимумаб это уже произошло.
Препарат Ипилимумаб (его аптечное название Ервой - Yervoy) создан для лечения прогрессирующих стадий рака щитовидной железы, простаты, кожи и некоторых других видов раковых опухолей. Несмотря на то, что на рынке препарат появился совсем недавно (2011 г.), он успел себя проявить как результативное средство в борьбе с поздними стадиями меланомы.
Использование препарата (по данным статистики) позволило сократить смертность среди пациентов на 50%. Следует отметить, что меланома в прогрессирующей стадии ранее не поддавалась лечению. Не удивительно, что сегодня стоимость препарата еще очень далека от возможности широкого применения:
- Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 10 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 4650 €.
- Ипилимумаб 5мг/мл – 1 упаковка 40 мл, стоимость вместе с доставкой из Германии в Москву – 17 500 €.
Поставщик гарантирует своевременную доставку и подтверждение покупки в аптеке Германии всеми документами и сертификатами.
Препарат Бевацизумаб (действующее вещество бевацизумаб, аптечное название Авастин) – раствор для инъекций от 17000 руб. за 25 мл. МАТ обладает довольно узкой направленностью – метастатический колоректальный рак. Нередко лекарство назначают в комплексе с химиотерапией, основанной на агенте фторпиримидина и его производных.
Важно! Авастин хорошо проявил себя в офтальмологии. Препарат широко использует Московская Глазная Клиника. Ввиду того, что моноклональные антитела успешно применяются для лечения такого «тонкого аппарата» как глаз, результатам клинических испытаний вполне можно доверять и назначатьМАТ для избавления от онкологии.
Конечно, для офтальмологических целей препараты готовят с некоторым отличием, поэтому и стоимость глазного Авастина будет другой, чем цена концентрата для инфузивного использовании при лечении онкологических заболеваний.
Препарат моноклональных антител Цетуксимаб (другое название Эрбитукс, действующий компонент цетуксимаб). Стоимость упаковки (5 мг/мл) от 8500 руб. Направленность – злокачественные опухоли головного мозга, лица и шеи. К этим заболеваниям можно добавить рак толстого кишечника и онкологии, имеющие другую локализацию, но непременно вторичный рак.
Применение МАТ при ревматоидном артрите
Среди пациентов страдающих ревматоидным артритом данная методика лечения нашла широкое применение. Моноклональные антитела весьма эффективны в тех случаях, где другие препараты не оказали терапевтического действия.
В странах Европы на сегодняшний день основным терапевтическим направлением при ревматоидном артрите являются именно моноклональные антитела. В этом плане используется Метотрексат. Если состояние пациента не улучшается, назначают моноклональные препараты с направленностью к В-лимфоцитам.
Терапевтический курс при артрите довольно длительный, так как моноклональные антитела действуют достаточно медленно.
Принимается во внимание и тот факт, что диагностировать ревматоидный артрит очень сложно. Сегодня ни один биохимический или тест не может дать абсолютно точного результата, указывающего на присутствие у пациента именно ревматоидного артрита, а не другого схожего заболевания.
Поэтому к ревматологу за помощью следует обращаться как можно раньше, при первых симптомах и подозрениях на артрит.
Над созданием моноклональных препаратов трудились ученые многих стран. Действие этих лекарств невозможно сопоставить с другими медицинскими препаратами от ревматоидного артрита, существующими на сегодняшний день.
Их первостепенная задача – определение конкретного антигена. Все моноклональные лекарства принадлежат к иммуноглобулиновому классу. Они точно выявляют антитела и вызывают на себя иммунную реакцию. Для совершенствования методик лечения ревматоидного артрита фармакологи всего мира постоянно проводят в этой области научные исследования.
Иммунобиологические препараты
для диагностики, профилактики и
лечения инфекционных заболеваний
Юрова В.А., Бутакова Л.Ю., Крафт Л.А., Куклина Н.В., Сазанская А.А., Карабасова Е.Б., Винникова Ю.В., Илинская Б.В., Прокопьев В.В.
Подписано в печать Бумага офсетная. Тираж: 500 экз.
Отпечатано в типографии: :;
ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию.
Иммунобиологические препараты
для диагностики, профилактики и
лечения инфекционных заболеваний
Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов к практическим занятиям по микробиологии
Барнаул, 2011
Рецензенты:
В учебном пособии изложены теоретические вопросы, касающиеся природы и использования иммунобиологических препаратов - диагностических и лечебно-профилактических: вакцин, сывороток, бактериофагов и др.
Студенты факультетов лечебного профиля (лечебного, педиатрического, стоматологического) нуждаются в более глубоком изучении механизмов действия бактериологических препаратов, ответной реакции организма на введение вакцинных и сывороточных препаратов, осложнений, возникающих при использовании некоторых препаратов.
Иммунобиологические препараты для диагностики, профилактики и лечения инфекционных заболеваний: Юрова В.А., Бутакова Л.Ю., Крафт Л .А., Куклина Н.В., Сазанская А.А., Карабасова Е.Б., Винникова Ю.В., Илинская Б.В.. - Барнаул, 2002. - 46 с.
(с) Алтайский государственный медицинский университет, 2002
© Юрова В.А., Бутакова Л. Ю., КрафтЛ.А., Куклина Н.В., Сазанская
А.А., Карабасова Е.Б., Винникова Ю.В., Илинская Б.В., 2002
В профилактике, диагностике, лечении инфекционных заболеваний широко используются иммунобиологические препараты, изготавливаемые из живых и убитых микроорганизмов (бактерий, риккетсий, вирусов), продуктов их жизнедеятельности (токсинов), а также отдельных антигенов микробной клетки, извлеченных различными методами. Также для лечебных и диагностических целей используются сыворотки и специфические гамма-глобулины и иммуноглобулины. Кроме того, широко используются в диагностических и лечебных целях препараты бактериофагов.
Сведения о составе, получении, механизме действия иммунобиологических препаратов необходимы врачу в его практической деятельности. Вместе с тем, возможность ознакомления с вновь созданными вакцинными и сывороточными препаратами, особенностями их применения у практических врачей есть не всегда. Кроме того, в современных учебниках не полностью отражены вопросы, касающиеся получения, механизма действия и использования иммунобиологических препаратов.
Все вышесказанное привело к необходимости создания учебного пособия, содержащего сведения об иммунобиологических препаратах. Данное пособие включает информацию о получении, активном начале, применении иммунобиологических препаратов, об осложнениях, возникающих при использовании некоторых из них. Пособие предназначено для подготовки студентов третьего курса лечебного, педиатрического, стоматологического и медико-профилактического факультетов к практическим занятиям по частной микробиологии.
Классификация иммунобиологических препаратов
I.Диагностические препараты.
Препараты, содержащие антигены - диагностикумы, аллергены,токсины.
Препараты, содержащие антитела - диагностические сыворотки.
Диагностические бактериофаги.
II.Лечебно-профилактические препараты.
Препараты, содержащие антигены - вакцины.
Препараты, содержащие антитела - лечебные сыворотки и гамма-глобулины и иммуноглобулины.
Бактериофаги.
Микробы-антагонисты.
Интерфероны и другие цитокины.
Раздел I
Диагностические препараты
Диагностические препараты используются при лабораторной диагностике ряда заболеваний, точный диагноз которых может быть поставлен только при помощи бактериологических и вирусологических исследований. Кроме того, диагностические препараты необходимы при подтверждении лабораторными методами диагноза заболевания, имеющего атипичное течение, либо заболевания, характеризующегося полиморфизмом симптомов. Помимо этого, диагноз заболеваний, не встречающихся на данной территории и в данное время, должен быть обязательно подтвержден лабораторными методами.
В диагностике инфекционных заболеваний широко применяются микробиологические приемы диагностирования. При этом используются бактериологический, вирусологический, серологический, аллергический,иммунологические методы диагностики, а также методы молекулярной гибридизации и ПЦР. Для каждого из этих методов необходимы определенные диагностические иммунобиологические препараты: диагностикумы, диагностические сыворотки (видовые, типовые, комплексные, адсорбированные и др.), комплемент, аллергены, бактериофаги, системы для проведения РИФ и ИФА, зонды нуклеиновых кислот.
Классификация диагностических препаратов
1.Препараты, содержащие антитела - диагностические сыворотки:
агглютинирующие;
преципитирующие;
антитоксические;
гемолитические;
противовирусные;
люминесцирующие;
антиглобулиновые.
2.Препараты, содержащие антигены:
2.1) диагностикумы:
2.1.1.бактериальные;
2.1.2.эритроцитарные;
2.1.3.вирусные;
2.2.)токсины;
2.3.)аллергены.
3. Диагностические бактериофаги.
1. Диагностические сыворотки
В диагностике инфекционных заболеваний широко используются иммунные реакции для идентификации микроорганизмов (бактерий и вирусов) или токсинов. Для постановки таких реакций необходимы специфические диагностические сыворотки.
1.1. Агглютинирующие сыворотки.
Агглютинирующие сыворотки получают путем иммунизации кроликов взвесью убитых микроорганизмов или их антигенов с последующим взятием у них крови и приготовлением сыворотки. Агглютинирующие сыворотки применяют для идентификации микроорганизмов в реакции агглютинации. Недостатком таких сывороток является то, что они способны давать групповые реакции агглютинации, т.к. они содержат антитела к бактериям, имеющим общие антигены. Поэтому, в настоящее время большинство сывороток используется адсорбированными, Адсорбированные сыворотки содержат только типовые или видовые антитела, соответствующие определенному типу или виду антигена. Для получения таких сывороток применяют метод Кастеллани - метод адсорбции. Этот метод заключается в истощении сыворотки на групповые агглютинины путем насыщения ее родственными гетерогенными бактериями. При этом происходит адсорбция групповых антител, а специфические антитела остаются в сыворотке. Таким путем можно получить монорецепторные сыворотки - сыворотки, содержащие антитела только к одному антигену, и поливалентные сыворотки, дающие реакции агглютинации с двумя-тремя родственными бактериями, имеющими общий антиген. Титром агглютинирующей сыворотки называется то ее наибольшее разведение, при котором идет реакция агглютинации.
Агглютинирующие сыворотки широко применяют, например, при диагностике заболеваний, вызываемых эшерихиями, сальмонеллами и другими представителями семейства энтеробактерий.
1.2. Преципитирующие сыворотки.
Преципитирующие сыворотки получают иммунизацией кроликов антигенами бактерий, их экстрактами и токсинами. Титром преципитирующей сыворотки называется то максимальное разведение антигена, при котором идет реакция преципитации. Преципитирующие сыворотки выпускаются с высоким титром - не менее 1:100000. Это связано с тем, что антиген, определяемый в реакции преципитации, имеет мелкодисперсную структуру и в единице объема его может содержаться больше, чем в таком же объеме сыворотки - антител.
Специфические преципитирующие сыворотки применяются при диагностике инфекционных заболеваний (сибирская язва, чума, туляремия, дифтерия, и др.), в судебно-медицинской экспертизе для определения видовой принадлежности белка, в санитарной практике для обнаружения соответствия белковых веществ в продуктах (при подозрении на фальсификацию).
Реакция преципитации может быть поставлена в виде кольцепреци-питации или реакции преципитации в геле.
1.3.Гемолитические сыворотки.
Гемолитические сыворотки получают путем иммунизации кроликоввзвесью эритроцитов барана. Титром сыворотки называют то ее максимальное разведение, которое в присутствии комплемента вызывает гемолиз 3% взвеси эритроцитов барана. Гемолитические сыворотки используют для титрования комплемента и при постановке реакции связывания комплемента в индикаторной системе.
1.4.Противовирусные сыворотки.
Иммунные противовирусные сыворотки получают путем иммунизации различных животных в зависимости от вида вируса. Например, сыворотку против аденовирусов получают иммунизацией кроликов, сыворотку против вируса гриппа - иммунизацией белых хорьков и т.д.
Диагностические противовирусные сыворотки используются для определения вида или типа вируса в РТГА, РСК., РН.
1.5.Люминесцирующие сыворотки. Люминесцирующие сыворотки представляют собой иммунные сыворотки, содержащие специфические антитела, меченые флюоресцирующими красителями. При приготовлении люминесцирующих сыворотокпроводят присоединение к глобулиновой фракции иммунной сывороткиразличных флюорохромов путем прочной химической связи. Люминесцирующие сыворотки используют при постановке РИФ.
1.6. Анпшглобулиновые сыворотки.
Антиглобулиновые сыворотки (АГС) содержат антитела к иммуноглобулинам сыворотки человека или кролика - в зависимости оттого, какая иммунная сыворотка используется в реакции. АГС получают путем иммунизации животных иммуноглобулинами человека или кролика. Такие сыворотки используют для постановки непрямой РИФ, реакции ИФА, реакции Кумбса.
Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ
Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОФАРМАКОЛОГИЯ
При подготовке по данной теме я рекомендую использовать Национальное руководство по Клинической фармакологии. При рассмотрении некоторых вопросов будет частично использоваться это издание (материалы этой главы учебника - адаптированный вариант главы 35 Национального руководства, автор В.В. Юшков).
В настоящее время кардинально изменился образ жизни большинства жителей Земли: хронический стресс, гиподинамия и переедание характерны для населения развитых стран, в то же время недоедание и недостаток белковых компонентов рациона - для жителей развивающихся стран. Изменение климата и загрязнение окружающей среды также отражаются на здоровье обитателей планеты, в результате чего у наших современников мутации в геноме происходят чаще, чем у предков. Это ведет к нарушению гомеостаза, снижению резистентности организма. У многих людей развиваются хронические патологические состояния, включая вторичный иммунодефицит, что сопровождается высоким риском развития инфекционных и онкологических заболеваний, аллергической патологии. В связи с этим все больше возрастает интерес к фармакологическим препаратам, оказывающим влияние на иммунную систему.
Основной целью клинической иммунофармакологии является выбор иммунофармакологических средств, адекватных клиническому состоянию пациента, в дозах, которые соответствуют его индивидуальным особенностям, в течение должного периода времени для обеспечения выздоровления или длительной ремиссии заболеваний, а также повышения качества жизни.
Существует несколько групп иммунофармакологических средств.
Иммуностимуляторы.
Иммуномодуляторы.
Иммунодепрессанты.
Антиаллергические препараты.
Иммуностимуляторы - это препараты, оказывающие стимулирующее влияние на иммунную систему.
Иммуномодуляторы - это препараты, приводящие к физиологическому соотношению всех звеньев иммунной системы.
Иммунодепрессанты - это препараты, оказывающие ингибирующее влияние на активированную патологическим процессом иммунную систему.
Противоаллергические средства - это препараты, оказывающие влияние на гиперактивированную или гиперсенсибилизированную иммунную систему.
На рис. 116 представлена упрощенная схема иммунного ответа человека и указаны точки приложения для различных лекарственных средств, влияющих на данный процесс.
ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ
В России ряд препаратов зарегистрирован как иммуностимуляторы. Считается, что их применение приводит к активации иммунной системы и повышению показателей иммунитета. Это не совсем верно отражает целевой эффект, поскольку показатели иммунитета под влиянием таких средств не превышают уровень физиологической нормы, а значит, истинной стимуляции нет. Опыт, который накоплен в клинической практике, свидетельствует, что направленность и выраженность иммунного ответа зависят от исходного уровня иммунной системы, поэтому клиническое улучшение состояния пациента и нормализация у него лабораторных показателей иммунитета в результате использования иммуноактивных лекарств есть проявление иммуномодулирующего действия препарата.
В Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств (формулярной системе) иммуноактивные препараты, применяемые в клинической практике, определяются как иммуномодуляторы (в табл. 172 приведена современная классификация иммуномодуляторов).
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ
Иммуномодуляторы устраняют дисбаланс различных звеньев иммунной системы. Они восстанавливают до нормального уровня сниженные и одновременно снижают до нормы повышенные показатели иммунитета.
Иммунофармакологический эффект иммуномодуляторов проявляется не только изменением количества клеток и медиаторов иммунитета, но и гармонизацией медиаторно-рецепторного взаимодействия на уровне клеточных мембран, активизацией биохимических, синте-
Таблица 172. Классификация иммуномодуляторов
Продолжение табл. 172
Окончание табл. 172
тических и секреторных процессов в иммунокомпетентных клетках, оптимизацией каскадной цитокиновой биорегуляции, определяющей регуляторные и эффекторные функции иммунной системы.
Иммуномодуляторы микробного происхождения
Фармакологическое действие - иммуномодулирующее. Основной мишенью для иммуномодуляторов бактериального происхождения служат клетки врожденной иммунной системы: мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, В-лимфоциты, полиморфно-ядерные лейкоциты, эпителиальные и дендритные клетки, прежде всего имеющиеся зрелые антигенспецифические лимфоциты. У естественных бактериальных препаратов иммуномодуляция проявляется активацией макрофагов, стимуляцией фагоцитоза, индукцией интерферонов, увеличением количества Т-лимфоцитов, активацией естественных киллеров, выработкой противовоспалительных цитокинов, усилением пролиферации В-лимфоцитов и продукцией специфических антител к антигенам бактериальных лизатов или рибосомам и мембранным пептогликанам, повышением синтеза и секреции слизистой оболочкой дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и слюнными железами IgA, снижением концентрации IgE в крови, увеличением количества лизоцима.
Механизм действия синтетических бактериальных препаратов, типичным представителем которых является глюкозаминил мурамилдипептид (ликопид *), также связан с быстрой активацией врожденного иммунитета через ]NOD2-рецепторы, локализованные в цитоплазме клеток иммунной системы. Он модулирует сигнал с NOD2-рецептора, который инициирует синтез цитокинов [ИЛ-1, ФНО-α, КСФ, интерферон гамма (ИНФ-γ)] и их секрецию. Это ведет к повышению активности макрофагов, стимуляции фагоцитоза, повышению в них активности лизосомальных ферментов, образование активных форм кислорода, переходу имеющихся антигенспецифических клеток адаптивного иммунитета в активированное состояние с последующим усилением эффекторных функций Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и В-лимфоцитов, активации нативных лимфоцитов и включению их в реализацию адаптивного иммунного ответа.
Глюкозаминил мурамилдипептиду (ликопид ) присущи дозозависимая направленность и выраженность иммунофармакологического
эффекта. В дозах 1-10 мг он увеличивает бактерицидную и цитотоксическую активность моноцитов, макрофагов и лимфоцитов, а в дозах 10-20 мг ингибирует биосинтез провоспалительных цитокинов.
Кроме иммуномодулирующего эффекта, глюкозаминил мурамилдипептид оказывает противовоспалительное, лейкопоэтическое, детоксицирующее и гепатопротекторное действие. Последний эффект связан со способностью глюкозаминил мурамилдипептида активировать системы цитохрома Р-450 в печени.
Фармакокинетика
Фармакокинетика иммуномодуляторов этой группы изучена у глюкозаминил мурамилдипептида (ликопид ). Его биодоступность составляет 7-13%, C max достигается через 1,7 ч. Глюкозаминил мурамилдипептид метаболизируется на мурамилпептидные фрагменты лизоцимом, а N-ацетилмурамил-аланин-амидаза гидролизует связь между остатком мурамовой кислоты олигосахарида и пептидной составляющей. Глюкозаминил мурамилдипептид выводится почками, кишечником и легкими, T 1 / 2 равно 4,5 ч.
Показания
Острые хронические заболевания и обострения верхних и нижних дыхательных путей, профилактика их рецидивов. Вторичные иммунодефициты, сопровождающиеся хроническими, вялотекущими, рецидивирующими инфекционно-воспалительными процессами.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации (ИРС-19 , имудон ), детский возраст (ИРС-19* - до 3 мес; имудон* - до 3 лет).
Побочное действие
Аллергические реакции, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея (имудон , бронхо-мунал ). ИРС-19* в начале лечения может вызвать чиханье и усиление ринореи, а бронхо-мунал * и глюкозаминил мурамилдипептид - повышение температуры тела. Эти явления по мере дальнейшего лечения проходят.
Взаимодействие
Для естественных бактериальных иммуномодуляторов взаимодействие не описано. Глюкозаминил мурамилдипептид (ликопид *) при одновременном применении повышает клиническую эффектив-
ность противомикробных, противовирусных и противогрибковых лекарственных средств.
Особые указания
Отмечено, что в случае появления клинических симптомов бактериальных инфекций следует рассмотреть возможность назначения антибактериального воздействия на фоне продолжающегося применения ИРС-19 . Не рекомендуется применять бронхо-мунал* в I триместре беременности. При необходимости использования препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Прием бронхо-мунала * можно начинать только через 4 нед после вакцинации живой вакциной. Не рекомендуют применять бронхо-мунал * при острых кишечных заболеваниях из-за возможного снижения эффективности препарата.
Иммуномодуляторы растительного происхождения
В национальный формуляр включены эхинацеи пурпурной травы сок (иммунал *) и картофеля ростков экстракт (иммуномакс *) .
Основные фармакологические эффекты и механизм действия
Лекарственным препаратам этой группы присуще иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Фармакологическую активность препаратов эхинацеи определяют полисахариды и их мономеры, фенолкарбоновые кислоты и их производные, флавоноиды, ненасыщенные углеводороды, алкиламиды ненасыщенных кислот. Иммуномодуляция эхинацеи связана с активацией макрофагов, сопровождающейся повышением фагоцитоза и внутриклеточного киллинга микроорганизмов, увеличением продукции интерферонов и ИЛ-1, активацией соответственно естественных киллеров и Т-хелперов, ускорением пролиферации и трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки, усилением синтеза антител. Прямое воздействие на макрофаги и В-лимфоциты оказывают полисахариды эхинацеи, тогда как изменение остальных звеньев иммунитета происходит вследствие активации пусковых механизмов иммунного ответа.
Противовоспалительный эффект эхинацеи связан с угнетающим влиянием полиненасыщенных алкамидов на липоксигеназный и циклооксигеназный пути метаболизма арахидоновой кислоты, вследствие чего уменьшается синтез медиаторов воспаления (лейкотрие-
нов и простагландинов). По выраженности противовоспалительного действия препараты эхинацеи уступают НПВС. Они также устраняют лекарственно обусловленное угнетение лейкопоэза.
Механизм иммуномодулирующего действия картофеля ростков экстракта (иммуномакс ) иной, чем у эхинацеи. Являясь кислым пептидогликаном, картофеля ростков экстракт может встраиваться в структуры клеточных рецепторов антигенпрезентирующих клеток, активировать механизмы быстрого реагирования врожденного иммунитета и включать механизмы адаптивного иммунитета для обеспечения адекватной реакции иммунной системы при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся развитием вирусных и бактериальных инфекций. Иммуномодулирующий эффект проявляется активацией макрофагов или моноцитов, которые через 2-4 ч секретируют цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-α). Практически одновременно активируются натуральные киллеры. Их цитолитическая активность возрастает в 3 раза. Прямого действия на нейтрофильные гранулоциты картофеля ростков экстракт не оказывает. Их активация достигается через 24 ч после применения препарата посредством ИЛ-8. Усиление синтеза антител против чужеродных антигенов происходит вследствие действия картофеля ростков экстракта на пусковые звенья иммунитета.
Фармакокинетика
Фармакокинетика препаратов растительного происхождения не изучалась.
Показания
Показания для препаратов эхинацеи - это профилактика и лечение гриппа и простудных заболеваний, а для картофеля ростков экстракта (иммуномакс *) - иммунодефицитные состояния, вызванные вирусами, в том числе герпеса и папилломы человека; хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами.
Противопоказания
Противопоказаниями для препаратов эхинацеи являются гиперчувствительность (в том числе к растениям семейства сложноцветных), прогрессирующие системные заболевания (туберкулез, лейкоз, системные заболевания соединительной ткани, рассеянный склероз, СПИД, ВИЧ-инфекция, аутоиммунные заболевания), а у картофеля ростков экстракта - гиперчувствительность, период лактации, детский возраст до 12 лет.
Побочное действие
Аллергические реакции.
Взаимодействие
Описано лишь для препаратов эхинацеи. Возможно применение одновременно с антибиотиками и другими противомикробными лекарственными средствами. Препарат в виде капель содержит этанол и может изменять эффект производных цефалоспорина и этанолсодержащих напитков. Несовместим с иммунодепрессантами.
Особые указания
Применение при беременности и в период лактации возможно только после консультации с врачом. При приеме препарата эхинацеи в виде капель с производными цефалоспорина или этанолсодержащими напитками возможно возникновение тошноты, потливости, головной боли, сердцебиения. Прием препарата эхинацеи, содержащего этанол, возможен через 3 суток после окончания курса лечения вышеприведенными производными цефалоспорина.
Иммунорегуляторные пептиды
Основные фармакологические эффекты и механизм действия
Иммунорегуляторные пептиды оказывают иммуномодулирующее действие за счет изменения преимущественно количества и функциональной активности Т-лимфоцитов. Они индуцируют пролиферацию и дифференцировку предшественников T-лимфоцитов в зрелые иммунокомпетентные клетки, нормализуют соотношение их субпопуляций, а также взаимодействие T- и B-лимфоцитов, активируют фагоцитарную функцию нейтрофилов. Пептидные иммунорегуляторы восстанавливают синтез гормона вилочковой железы тимулина (имунофан *), стимулируют синтез цитокинов, активируют факторы врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и натуральные киллеры). Они подавляют выработку цитокинов воспаления ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α (гепон ), восстанавливают синтез иммуноглобулинов (lgG, IgA, IgM) и угнетают синтез IgE (имунофан ).
Иммунорегуляторные пептиды улучшают течение процессов клеточного метаболизма, увеличивают содержание циклических нуклеотидов (тимоген *), стимулируют синтез церулоплазмина, лактоферрина
и повышают активность каталазы, нормализуют перекисное окисление липидов, подавляют распад фосфолипидов в мембране клеток, образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления (имунофан *).
Кроме иммуномодулирующего действия препаратам этой группы присуще противовоспалительное и антиоксидантное действие.
Гепон* обладает противовирусным эффектом, который связан со способностью препарата индуцировать продукцию α- и β-интерферонов.
Тимуса экстракт (тималин ) стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения.
Миелопид* относится к пептидным иммуномодуляторам костномозгового происхождения, действующих преимущественно на В-лимфоциты. Он повышает митотическую активность клеток костного мозга и образование зрелых В-лимфоцитов, активирует гуморальный иммунитет. Миелопид * увеличивает количество В- и Т- лимфоцитов, активирует фагоцитоз. Кроме иммуномодулирующего действия, препарат проявляет анальгетический эффект.
Фармакокинетика
Фармакокинетика препаратов этой группы не изучалась в связи с их пептидной природой.
Показания
Вторичные иммунодефициты с преимущественным поражением клеточного звена иммунитета вирусной и бактериальной этиологии различной локализации, оппортунистические инфекции (имунофан * , гепон *), рассеянный склероз, угнетение костно-мозгового кроветворения, лимфопролиферативные заболевания. Миелопид * показан при вторичных иммунодефицитах с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, сопровождающихся рецидивирующими гнойными инфекциями различной локализации.
Противопоказания
Гиперчувствительность, атопическая бронхиальная астма, беременность. В период лактации нельзя применять гепон * . Имунофан * противопоказан детям до 2-х лет, а гепон* - до 12 лет. Миелопид* противопоказан при гиперчувствительности и беременности с наличием резус-конфликта.
Побочное действие
Аллергические реакции.
При применении тимуса экстракта (тактивин *) возможно развитие гипериммунного цитолиза и обострение гнойных инфекций.
Миелопид * вызывает следующие неблагоприятные реакции: головокружение, слабость, тошноту, подъем температуры тела, гиперемию и болезненность в месте инъекции.
У гепона* побочные эффекты не обнаружены.
Взаимодействие
В клинической практике не зарегистрированы случаи взаимодействия препаратов иммунорегуляторных пептидов с другими лекарственными средствами.
Препараты цитокинов
Основные фармакологические эффекты и механизм действия
Суперлимф * - это комплексный по цитокиновому составу препарат, обладающий иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным, антибактериальным и регенерирующим действием. Его иммуномодулирующий эффект связан с влиянием на количество и функцию клеток врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и натуральные киллеры). Суперлимф * ускоряет миграцию фагоцитов в очаг инфекционного воспаления, активирует все фазы фагоцитоза, повышает цитотоксические свойства макрофагов, стимулирует синтез ИЛ-1 и ФНО-α и тем самым активирует механизмы реализации клеточного и гуморального иммунитета.
Наличие в составе суперлимфа * дефензинов, кателицидинов и других бактерицидных веществ первичных и вторичных гранул лейкоцитов способствует проявлению у него антибактериального и противовирусного действия.
Регенерирующий эффект суперлимфа * связан с его регулирующим влиянием на синтез коллагена, а также пролиферативную активность фибробластов кожи и пародонта, стимуляцией регенерации, что препятствует образованию грубых рубцов.
Интерлейкин-1 бета (беталейкин *) оказывает гемостимулирующее и иммуностимулирующее действие. Препарат индуцирует выработку КСФ, усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток различных ростков кроветворения. Иммуностимулирующее действие интерлейки- на-1 бета обусловлено активацией нейтрофилов, индукцией дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усилением
пролиферации лимфоцитов, синтеза ИНФ-γ и ИЛ-2, повышением функциональной активности NK-клеток.
Интерлейкину-2 (ронколейкин *) присуще иммуномодулирующее действие. Он связывается со специфическими рецепторами на клеткахмишенях, стимулирует рост, дифференцировку и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, снижает уровень спонтанного и активированного апоптоза. Вызывает образование лимфокинактивированных киллеров, стимулирует цитолитическую активность натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. На другие клетки иммунной системы интерлейкин-2 действует опосредованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями, что ведет к дальнейшему развитию и завершению антибактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа.
Фармакокинетика
Данные о фармакокинетике препаратов этой группы не предоставлены.
Показания
Вторичные иммунодефицитные состояния в результате гнойносептических и гнойно-деструктивных процессов [интерлейкин-1 бета (беталейкин )], сепсиса и рака почки (интерлейкин-2), вялотекущего раневого процесса, неудовлетворительной репарации или избыточного рубцевания (суперлимф *), лейкопении (интерлейкин-1 бета).
Противопоказания
Гиперчувствительность. Интерлейкин-1 бета противопоказан при септическом шоке, выраженной лихорадке, интерлейкин-2 - при аутоиммунных и декомпенсированных сердечно-сосудистых заболеваниях, беременности, а суперлимф * - при глубоких свищах.
Побочное действие
Озноб, гипертермия, аллергические реакции [интерлейкин-1 бета (беталейкин *), интерлейкин-2 (ронколейкин *)], обострение воспалительных явлений в области патологического процесса в начале лечения в течение 1-2 дней (суперлимф ).
Взаимодействие
Интерлейкин-2 совместим с другими лекарственными средствами, а взаимодействие интерлейкина-1 бета и суперлимфа * не описано.
Особые указания
При возникновении тяжелых побочных явлений на интерлейкин-1 бета применяют парацетамол, метамизол натрия, дифенгидрамин (димедрол *) или их комбинации, при необходимости - глюкокортикоиды.
Быстрое внутривенное введение интерлейкина-2 может сопровождаться проявлениями сердечно-сосудистой недостаточности.
Препараты интерферонов и их индукторов
Препараты интерферонов
Основные фармакологические эффекты и механизм действия
Препараты α- и β-интерферонов обладают иммуномодулирующим, противовирусным и антипролиферативным действием. Иммунофармакологические эффекты обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток макроорганизма и запуском сложного каскада межклеточных взаимодействий, приводящих к интерферонобусловленной экспрессии многочисленных генных продуктов и маркеров, в числе которых главный комплекс гистосовместимости I класса, белок Мх 2 "/5"-олигоаденилатсинтетаза, бета 2 -микроглобулин и неоптерин. Препараты интерферона стимулируют активность макрофагов и естественных киллеров, цитотоксичную активность Т-киллеров.
Механизм противовирусного действия заключается в создании защитных механизмов в неинфицированных вирусом клетках, что достигается изменением свойств клеточных мембран и предотвращением проникновения вируса внутрь клетки. Интерфероны подавляют процессы транскрипции и трансляции вирусного генома. Они избирательно активируют 21,51-олигонуклеотидсинтетазу и Р1-киназу. Активированная 21,51-олигонуклеотидсинтетаза катализирует образование 21,51-олигоадеглатов, которые повышают активность эндонуклеазы, что ведет к подавлению транскрипции вирусных РНК, т.е. к разрушению и-РНК вируса, а Р1-киназа специфически блокирует трансляцию белка зараженной вирусом клетки.
Антипролиферативное действие препаратов интерферона обусловлено прямыми механизмами, вызывающими изменения в цитоскелете и мембране клетки, регулирующими процессы дифференцировки и клеточного метаболизма, которые, в свою очередь, препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Интерфероны способствуют модулированию экспрессии некоторых онкогенов (myc, sys,
ras), что позволяет «нормализовать» неопластическую трансформацию клеток и тем самым ингибировать опухолевый рост.
Фармакокинетика (табл. 173)
Интерфероны гликолизируются и имеют единственный комплексный углеводородный фрагмент, связанный с атомом азота.
Таблица 173. Некоторые параметры фармакокинетики интерферонов
Препараты интерферонов проникают в грудное молоко, поэтому при необходимости назначения препаратов в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Из кровеносного русла элиминируются путем связывания с рецепторами клеток и последующего проникновения в клетки, а также в ходе разрушения и выведения почками.
Показания
Профилактика и лечение вирусных инфекций (грипп, острые и хронические вирусные гепатиты А, В, С, D, клещевой энцефалит), онкопатология (волосатоклеточный лейкоз, множественная миелома, неходжкинская лимфома, кожная T-клеточная лимфома, хронический миелолейкоз, саркома Капоши на фоне СПИДа, карцинома почки, меланома, остроконечные кондиломы, рассеянный склероз).
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелые формы аллергических заболеваний, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, тяжелые нарушения системы кроветворения и функций печени или почек, эпилепсия и другие заболевания ЦНС, проведенное ранее воздействие иммунодепрессантами, аутоиммунные заболевания в анамнезе, беременность, период лактации, детский возраст.
Побочное действие
Гриппоподобный синдром, головокружение, сонливость, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания (пожилые пациенты или высокие дозы), беспокойный сон,
тревожность, парестезии, атаксия, нарушение сознания, изменения на электроэнцефалограмме, паралич зрительных нервов, транзиторное снижение или повышение АД, аритмии, боли в грудной клетке, лейко- и тромбоцитопения, сухость слизистых оболочек, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Взаимодействие
Уменьшают клиренс и T 1/2 теофиллина. Нарушают метаболизм циметидина , фенитоина, варфарина, диазепама, пропранолола. Следует избегать совместного применения с препаратами, угнетающими функцию ЦНС, иммунодепрессантами, этанолом. Деконгестанты усиливают сухость слизистых оболочек при применении интерферона альфа-2 (гриппферон *). Интерферон альфа-2а (роферон А *) может усиливать нейро-, гемо- и кардиотоксические эффекты лекарственных средств, применяемых ранее или одновременно.
Особые указания
При возникновении у пожилых больных, получающих высокие дозы, побочных эффектов со стороны ЦНС необходимо прервать лечение.
У больных гепатитом С на фоне лечения могут иногда наблюдаться нарушения функции щитовидной железы, выражающиеся в гипоили гипертиреозе, поэтому курс лечения следует начинать при исходно нормальном содержании ТТГ в крови.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Препараты-индукторы интерферонов
Основные фармакологические эффекты и механизм действия
Индукторы интерферона обладают иммуномодулирующим и противовирусным действиями, которые реализуются благодаря стимуляции выработки эндогенных интерферонов. Кроме того, препаратам этой группы присуще ингибирование трансляции вирусоспецифических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция ДНК- и РНК-геномных вирусов.
Фармакокинетика
Фармакокинетика изучена лишь у тилорона (табл. 174).
Таблица 174. Некоторые фармакокинетические параметры тилорона
Показания
Вторичные иммунодефициты, вирусные гепатиты А, В, С, энцефалиты, энцефаломиелиты, грипп и ОРВИ, герпетическая и цитомегаловирусная инфекция, хламидиозы.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир ) противопоказан при тяжелой почечной недостаточности и аутоиммунных заболеваниях, а картофеля побегов экстракт (панавир *) - при тяжелых заболеваниях почек и селезенки. Противопоказаны в детском возрасте до 4 лет [меглюмина акридонацетат (циклоферон *)], 7 лет (тилорон) и 18 лет (аллокин-альфа *).
Побочное действие
Аллергические реакции, диспепсические явления, кратковременный озноб.
Взаимодействие
Совместимы с антибиотиками, лекарственными средствами, применяемыми для лечения вирусных и бактериальных заболеваний.
Препараты нуклеиновых кислот
Основные фармакологические эффекты и механизм действия
Препараты нуклеиновых кислот обладают иммуномодулирующим, лейкопоэзстимулирующим, антиоксидантным и регенерирующим действием. Иммуномодулирующий эффект проявляется активацией
фагоцитоза, повышением функциональной активности Т-хелперов и Т-киллеров, улучшает кооперацию Т- и В-лимфоцитов, их пролиферацию, активирует синтез антител.
Фармакокинетика
Фармакокинетика описана у дезоксирибонуклеата натрия (деринат ). При его внутримышечном введении C max достигается через 0,5 ч, а T 1/2 равен 72 ч. При многократном введении каждые 24 ч в течение 5 суток препарат накапливается в крови и костном мозге. Через 8 суток после прекращения введения концентрация во всех органах и тканях снижается. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов преимущественно почками (60%) и частично кишечником (15%).
Показания
Вторичные иммунодефициты, проявляющиеся инфекционновоспалительными заболеваниями вирусной и бактериальной этиологии, лейко- и нейтропенией.
Противопоказания
Гиперчувствительность, органические заболевания миокарда с нарушением проводимости, печеночная и почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 7 лет.
Иммуномодуляторы синтетического происхождения
Основные фармакологические эффекты и механизм действия (табл. 175)
Таблица 175. Основные эффекты иммуномодуляторов синтетического происхождения
Иммуностимулирующий эффект препаратов этой группы проявляется:
1)восстановлением антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, стимуляцией фагоцитоза [аминодигидрофталазин- дион натрия (галавит *), глутоксим * , инозин пранобекс, азоксимера бромид (полиоксидоний )];
2)изменением уровня редокс-систем и динамикой фосфорилирования ключевых белков сигналпередающих систем и транскрипционных факторов (NF-kB и AP-1), в первую очередь иммунокомпетентных клеток (глутоксим *);
3)дифференцированным влиянием на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза - генетически программированной клеточной гибели) клетки (глутоксим *);
4)стимулирующим действием на каскадные механизмы фосфатной модификации основных белков сигналпередающих систем (глутоксим *);
5)инициацией системы цитокинов (в том числе их эндогенную продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, эритропоэтина), воспроизведением эффектов ИЛ-2 посредством индукции экспрессии его рецепторов (глутоксим *);
6)повышением доступности инозин пранобекса для лимфоцитов и стимулированием пролиферации лимфоцитов и образования цитокинов;
7)понижением повышенных и повышением пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α (азоксимера бромид);
8)усилением цитотоксической активности NK-клеток, особенно при ее исходно пониженном уровне (азоксимера бромид, инозин пранобекс);
9)элиминацией цитопатогенных иммунных комплексов (азоксимера бромид);
10)усилением антителообразования к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения (азоксимера бромид).
Противовоспалительное действие у аминодигидрофталазиндиона натрия (галавит *) связано с подавлением гиперактивности макрофагов, снижением избыточного синтеза ФНО-α, ИЛ-1, продукции активных форм кислорода и острофазных белков.
Противовирусное действие инозина пранобекс связано с блокадой размножения вирусных частиц путем повреждения его генетического аппарата.
Фармакокинетика
Глутоксим * неравномерно распределяется по органам и тканям организма: максимальное накопление - в печени, почках, органах иммуногенеза и гемопоэза, минимальное в жировой ткани. Метаболизируется до аминокислот. Выводится почками в виде метаболитов.
Показания
Вторичная иммунная недостаточность на фоне острых и хронических заболеваний различной локализации, вирусной и бактериальной этиологии, невротические и психосоматические расстройства.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации. Инозин пранобекс также противопоказан при подагре, нефроуролитиазе, ХПН, аритмиях.
Побочное действие
Болезненность в месте введения (азоксимера бромид, глутоксим ), тошнота, рвота, диарея, гастралгия, обострение подагры, гиперурикемия, головокружение, слабость, головные боли (инозин пранобекс), аллергические реакции (галавит * , инозин пранобекс).
Взаимодействие
Глутоксим * фармацевтически совместим с водорастворимыми ЛС. Эффективность действия инозина пранобекс снижают иммунодепрессанты.
Бурное развитие биотехнологии привело к созданию принципиально новых иммунофармакологических средств, являющихся моноклональными антителами (табл. 176).
Препараты этой группы применяются только парентерально. Период полувыведения зависит от стабильности этих иммунофармакологических средств и механизмов элиминации. Белковые молекулы массой меньше 70 кДа элиминируются почками. Чем ближе моноклональные антитела к человеческим иммуноглобулинам, тем дольше их циркуляция и эффект.
Мононуклеарные антитела с иммунодепрессантным действием могут вызывать вторичные иммунодефициты. При применении препаратов моноклональных антител могут наблюдаться аллергические реакции или появляться в крови антитела к этим иммунофармакологическим средствам, что ведет к снижению их клинической эффективности.
Таблица 176. Препараты моноклональных антител
Интенсивное использование иммуномодуляторов в широкой клинической практике ведет к накоплению доказательной базы.
Доказана клиническая эффективность для ИРС-19* (А, В) (профилактика и лечение ринита, фарингита, ларингита и отита), дезоксирибонуклеата натрия (деринат *) (В) (ринит, синусит, афтозный стоматит, нарушение целостности слизистой оболочки носа, глотки, полости рта и др.), гепона * (В) (вторичный иммунодефицит, обусловленный вирусной, бактериальной и грибковой интоксикацией при полипозном риносинусите, аденоидите, фарингомикозе, тонзиллите), интерферона альфа-2 (гриппферон *) (С) (синусит вирусной этиологии).
В конце 2006 г. были опубликованы данные исследований по определению эффективности и безопасности иммуномодуляторов бактериального происхождения у 4 тыс. детей в возрасте от 6 мес до 18 лет с острыми инфекциями дыхательных путей (простуда, тонзиллит, фарингит, бронхит и острый средний отит). При сравнении групп пациентов, получивших иммунокорректоры или плацебо, было показано, что применение бактериальных иммунокорректоров уменьшает частоту развития острых инфекций дыхательных путей у детей на 40%. В этих же рандомизированных клинических исследованиях эффективность не установлена для препаратов эхинацеи, применявшихся с профилактической или лечебной целями.
Имеют доказательность клинической эффективности при хроническом вирусном гепатите В препараты интерферона альфа-2а и интерферона альфа-2b (А).
Иммуномодуляторы применяются не только при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся инфекционными заболеваниями, а также при вялотекущих заболеваниях ЦНС, в частности рассеянном склерозе и миастении. Существуют несколько лекарственных групп с иммуномодулирующей активностью, снижающих частоту обострений при ремиттирующем и ремиттирующе-прогрессирующем течении рассеянного склероза, а также степень прогрессирования инвалидности при данном заболевании (А). Препаратами выбора служат иммуномодуляторы - интерферон бета-1а (ребиф , авонекс ) (A, B), глатирамера ацетат (А) и иммунодепрессанты азатиоприн (D), митоксантрон (A).
При миастении для лекарственной коррекции иммунопатогенеза используются иммунорегуляторные пептиды [альфа-глутамил-триптофан (тимоген ), типоптин , тимуса экстракт (тимактид , тималин )] и иммунодепрессанты (азатиоприн, микофенолата мофетил, циклофосфамид) (В).
Пути коррекции патологии иммунной системы приведены на рис. 159.
Рис. 159. Возможные пути коррекции патологии иммунной системы
Возможно, будет полезно почитать:
- Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
- Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
- Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
- Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
- Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
- Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
- Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
- Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;