Влияние генома на старение организма. Гены старения Ген отвечающий за старение человека
Старение организма человека является комплексным, сложным процессом, зависящим от множества различных факторов. Среди них важнейшее место занимают генетические факторы, а также факторы окружающей среды (стрессы, вредные привычки, экологические факторы, профессиональные вредности). Взаимодействие этих факторов определяет метаболические процессы и надежность работы защитных систем клеток и тканей организма. Скорость старения существенно различается у разных видов, следовательно, старение обусловлено не только лишь механическим износом, но и генетической обусловленностью.
Ген отвечающий за старение
Генетиками доказано, что в процессе старения происходит нарушение экспрессии (активности) определенных генов. Но причиной этих изменений могут быть либо случайные повреждения генома (вследствие мутаций под действием свободных радикалов). Либо множественные (так называемые плейотропные) побочные функции генов, которые контролируют развитие, рост и метаболизм организма. Таким образом, абсолютных доказательств того, что главной причиной старения является определенная генетическая программа, пока не найдено.
В том случае, если был бы обнаружен ген, отвечающий за старение, то, при использовании методов генной инженерии, появилась бы возможность отключить функционирование этого гена. Тогда бы люди перестали стареть и рожали бы не стареющих детей.
Но, к сожалению, такой ген пока не найден, а процессы старения очень сложны и определяются не каким-либо одним, а большим количеством различных процессов, протекающих в человеческом организме. Сейчас продолжается активный поиск генов-кандидатов, ответственных за старение, и, вероятно, это будет не какой-либо один ген, а несколько (так называемая генная сеть). И эту генную сеть можно будет в будущем изменять при помощи активно развивающихся нанотехнологий и методов генной инженерии.
Что именно определяет продолжительность жизни
Учитывая различия в продолжительности жизни тех или иных видов животных, можно однозначно ответить на вопрос о том, определяют ли гены продолжительность жизни. Да, несомненно определяют. Некоторые виды животных живут меньше года, в их организмах возникают старческие изменения и они умирают. И, напротив, известно, что существуют виды крокодилов, которые не стареют. Срок жизни обыкновенной щуки составляет до 250 лет, а некоторых видов черепах до 300 лет, хотя на этих животных так же воздействуют неблагоприятные факторы окружающей среды, как и на организм человека. Отличия заключаются лишь в организации генома.
Кроме этого, учеными давно замечена связь между наследственностью человека и его продолжительностью жизни. Известно, что потомки долгожителей сами живут существенно дольше.
Искусственное влияние на ген, отвечающий за старение
Недавно были проведены успешные эксперименты по отключению функции (нокаутации) гена, отвечающего за старение простейшего червя, благодаря чему продолжительность его жизни увеличилась в шесть раз. В состав организма этого червя входит лишь тысяча клеток. Кроме этого, особенность как данной группы червей, так и мух-дроздофил заключается в том, что они в старости не страдают ни от рака, ни от сахарного диабета 2 типа, ни от болезни Альцгеймера.
Несомненно, эти организмы очень примитивны по сравнению с человеческим организмом. Таким образом, используя генно-инженерные методики, ученые пока научились только влиять на продолжительность жизни отдельных простых организмов. Но развитие генной инженерии и нанотехнологий стремительными темпами позволяет надеяться, что в недалеком будущем данные технологии будут применимыми для коррекции генома человека.
Обнадеживающе выглядят и результаты экспериментов итальянского ученого Пелличи, выключившего в геноме мыши всего лишь один из нескольких десятков тысяч генов, благодаря чему было достигнуто увеличение продолжительности мыши на 30%. Данная мутация предотвратила образование белка р66sch. Данный белок участвует в запуске механизма апоптоза (запрограммированного самоубийства клетки), тем самым укорачивая жизнь клеток и приближая наступление старческих изменений. Если обнаружить и выключить подобный ген у человека, то это позволит продлить и жизнь человека на 30%, то есть, приблизительно на 30 лет.
Ген старения у человека
Вероятно, в возникновении старческих изменений участвуют не один, и даже не десять генов, а очень многие гены, каждый из которых определяет темпы старения человека. При этом поиск самого главного гена старения можно сравнить с поиском самого главного муравья в муравейнике, который командует всеми остальными муравьями. Необходимо создавать целые сети генов и оценивать ген-генные взаимодействия.
Многие ученые считают, что наследственные факторы регулируют темпы старения приблизительно на 25%, но это еще до конца не известно.
В настоящее время известно, что ген аполипопротеина Е (АпоЕ) во многом предопределяет долгожительство. У долгожителей, чей возраст был более 100 лет, отчетливо преобладал Е2 аллель гена АпоЕ над Е4 (Schachter et al., 1994). А наличие Е4 аллеля, наоборот предрасполагало к преждевременному старению, развитию атеросклероза, в частности, инфаркта миокарда, а также болезни Альцгеймера.
Пероксисомы
Кроме этого, генами, определяющими долголетие, являются гены рецепторов пролиферации пероксисом некоторых типов. Пероксисомы – это органеллы клеток человеческого организма, обезвреживающие токсичные перекиси и свободные радикалы, которые существенно увеличивают темпы старения.
Полиморфизм L162V гена пролифератора пероксисом типа предрасполагает к развитию у гетерозигот раннего инфаркта миокарда и атеросклероза. Это существенно ограничивает продолжительность жизни. Данный полиморфизм вызывает снижение чувствительности рецептора к его лигандам. Это снижает защитную функцию пероксисом и повышает окислительный стресс, вызываемый активными свободными радикалами.
Известно, что естественными активаторами данных рецепторов являются 3-полиненасыщенные жирные кислоты – известные геропротекторы. Однако эти вещества достаточно слабые активаторы рецепторов пролиферации пероксисом типа, и поэтому они, несомненно, увеличивают продолжительность жизни, но не на много лет.
Препараты фибраты, применяемые при лечении атеросклероза и дислипидемий, более сильные активаторы данных рецепторов, но, к сожалению, обладают многими побочными эффектами. Изобретение сильного активатора этих рецепторов без существенных побочных эффектов позволило бы добиться успеха в продлении жизни человека, над чем сейчас и работают многие ученые.
Гены долголетия
Также генами долголетия являются гены ангиотензин-конвертирующего фермента, гены, кодирующие МНС-гаплотип, и метиленотетрафолат редуктазы. Убедительно доказана связь долголетиями с генами митоходриальной ДНК, апопротеинов А 4 и В.
Изучение генов старения в последнее десятилетие приносит серьезные результаты: у различных животных в экспериментах выявлены десятки генов, активация либо деактивация которых замедляла процессы старения. Повышалась стрессоустойчивость животных, их способность к размножению. Таким образом, недалек день, когда и у человека можно будет изменять активность различных генов. Активировать «гены долголетия» и деактивировать «гены старения», тем самым продлевая нашу жизнь.
Важнейшим итогом выполнения Международного проекта «Геном человека» явилась идентификация практически всех генов человека, многие из которых, как показали дальнейшие исследования, прямо или косвенно вовлечены в процессы старения.
Старение человека, так же как и его геном, очень индивидуально.
В сильно упрощенном варианте все гены, определяющие старение и продолжительность жизни человека, достаточно условно подразделяются на две большие группы: гены биологических часов (1) и гены «слабого звена» (они же гены предрасположенности) (2) .
7.З.1.1. Гены биологических часов
В настоящее время известна весьма многочисленная группа генов, участие которых в процессах старения доказано в экспериментах, а их гомологи (так называемые ортологичные гены) уже идентифицированы у человека и исследуются в геронтологии. Подробный обзор генов
| Таблица 7.3.1 Экспериментально установленные и подтвержденные гены «биологических часов»
|
биологических часов приведен в монографии А. А. Москалева (2008). Некоторые такие гены представлены в таблице 7.3.1.
Особенно подробно изучены гены так называемого инсулинового каскада обеспечивающего обмен глюкозы. Он представлен генами гормона роста (HGF), тирозинкиназы, инсулиновым ростовым фактором и его регулятором (IGF-1 и Klotho), рецептором IGF и его регулятором (rIGF, FOXO1-4). На многих биологических объектах, а для отдельных генов и на человеке, показано, что аллельные варианты этих генов, тормозящие или частично блокирующие обмен глюкозы, весьма благотворно сказываются на продолжительности жизни .
Так, мутации и полиморфизм в гене IGF (варьирование числа повторов в промоторной области гена, G/A-полиморфизм), которые снижают активность экспрессии этого гена, ассоциированы с долголетием . Аллельные варианты и мутации генов daf-2 и FoxO (ортологи генов IGF-1 и FOX1-4 человека) способны почти вдвое удлинять жизнь дрозофилы и мышей . На 30 % увеличивается продолжительность жизни мышей с KL-VS, аллелем гена Klotho, продукт которого участвует в регуляции выработки инсулина через ген IGF-1 и в обмене костной ткани через ген рецептора витамина D - VDR .
Значительное удлинение продолжительности жизни (до 150 % от средней величины) отмечается у мышей и крыс, несущих мутации карликовости в гене гормона роста GF, который открывает инсулиновый каскад, а также в генах, модулирующих уровень гормонов и гормональную активность гипофиза (PROP1). Существенно отметить, что практически во всех случаях продолжительность жизни находится в обратной зависимости от потребления и расхода калорий. Метаболические эффекты в организме, связанные с мутациями и аллельными вариантами генов инсулинового каскада, очень сходны с таковыми при голодании или ограничении калорийности питания - наиболее известными и хорошо доказанными в экспериментах и в клинике способами продления жизни.
Известно также, что продолжительность жизни обратно пропорциональна интенсивности дыхания и процессов обмена, вследствие которых возникают опасные для организма перекиси и свободные радикалы (ROS - Reactive Oxygene Substances). Неслучайно среди генов, влияющих на продолжительность жизни (см. табл. 7.3.1), находятся ген каталазы (CAT), обезвреживающей перекисные соединения, ген P66She, продукт которого уничтожает свободные радикалы, и семейство генов Clock, регулирующих синтез и активность кофермента Q-убиквити- на, нейтрализующего все метаболические токсины клетки. Положительный эффект на продолжительность жизни оказывает и ген CETP (cholersterol ester transfer protein), мутация которого в 405 кодоне ведет к увеличению размеров липопротеиновых (холестериновых) частиц в крови, что препятствует их проникновению в стенки сосудов и формированию атеросклеротических бляшек .
Заслуживает внимания и регуляторный ген PPARA, контролирующий экспрессию множества генов, вовлеченных в обмен жирных кислот и глюкозы. Полиморфизм этого гена (замена G на C в кодоне 372) приводит к переключению аэробного гликолиза (генотип G/G) на анаэробный (генотипы G/C или С/С) .
Особое внимание исследователей проблемы генетики старения привлекают сегодня гены семейства Сиртуинов (SIRTUIN - silence information regulators - регуляторы замалчивания информации). Один из генов этого семейства SIRT2, открытый в 2001 году Ленни Гайренте у дрожжей, оказался непосредственно вовлеченным в регуляцию процессов старения у разных организмов (дрожжи, аскарида, дрозофила и мыши). Как показали дальнейшие исследования, гены этого
семейства активируются под влиянием дефицита калорий, а также в результате действия других стрессорных факторов. Его непосредственным индуктором оказался никотинамид динуклеотид (NAD) - продукт окисления NAD-H (см. раздел 7.1). Белки генов SIRT стимулируют выработку различных сигнальных молекул, например инсулина, повышают стабильность ДНК путем скручивания двойной спирали, активируют репаративные и защитные механизмы клетки, повышают скорость энергообмена, угнетают функции апоптозных генов, координируют реакцию на стресс клетки и организма в целом (рис. 7.3.1).
Как глобальный регулятор генной активности ген SIRT1 является лучшим кандидатом для объяснения благотворного воздействия ограничения калорийности питания на здоровье и продолжительность жизни . Координирующие эффекты генов этого семейства реализуются через белковые продукты других регуляторных генов: P53, FOXO, Ku70, MYOD, NCoR, через гистоны H3, H4 и H1 и гены, регулирующие ацетилирование гистонов Р300. Результатом работы генов SIRTявляется увеличение продолжительности жизни клеток и организма в целом. Эффект долгожительства таких генов уже показан на дрожжах, дрозофиле, червях и мышах, у которых избыток продукта этих генов увеличивал продолжительность жизни на 30-49 %.
Складывается впечатление, что именно повышением активности генов семейства Sirtuin можно объяснить благотворное влияние голодания на продолжительность жизни человека.
Индукция активности этих генов может быть достигнута и при помощи экзогенных факторов, например препарата резвератрола, который содержится в красных винах. Известны уже около 18 других веществ растительного происхождения, которые могут активировать работу генов SIRT. Некоторые из этих модуляторов уже проходят клинические испытания (см. раздел 7.1).
Все эти наблюдения позволяют некоторым исследователям рассматривать гены семейства Sirtuin как главные регуляторные гены, контролирующие процессы старения у человека, осуществляющие координационную (надзорную) функцию не только над структурными генами (генами-рабами), но даже над многими регуляторными генами - транскрипционными факторами (генами-господами) . Дальнейшие исследования этого интересного семейства покажут, действительно ли они играют главную роль в старении или являются, безусловно, важными, но отнюдь не уникальными генами, контролирующими этот сложный многоуровневый процесс. В частности, имеются некоторые данные, указывающие на возможную онкогенность гена SIRT1. Удивительно, но связь онкогенности и продолжительности жизни отмечена и для ряда других генов, таких как онкосупрессоры Р53 и lgl (дрозофила), а также уже упоминавшийся ранее ген FOXO. Гетерозиготность по этим генам блокирует развитие опухолей, гомозиготность - ускоряет процесс старения, по-видимому, за счет апоптоза и быстрого истощения запаса стволовых клеток.
В плане проблемы долгожительства особенно интересен ген Nanog, активация которого ведет к резкому омоложению клеток млекопитающих и человека и даже способствует их превращению в стволовые (родоначальные) клетки, что открывает широкие перспективы для направленного восстановления поврежденных органов и тканей .
7.З.1.2. Гены «слабого звена»
Вторая обширная группа генов, связанная с процессами старения, а точнее - с продолжительностью периода активного долголетия касается генов «слабого звена», которые, по сути, идентичны генам предрасположенности, многие из которых уже неоднократно упоминались и были описаны в главе 5, а также при рассмотрении соответствующих болезней в главе 6. Функционально ослабленные
Гены долгожительства - старения. Популяционные исследования
Таблица 7.3.2
|
полиморфные варианты этих генов и их сочетания составляют основу всех мультифакториальных заболеваний человека .
В таблице 7.3.2 приведен сокращенный список генов человека, мутации которых, как было показано в многочисленных популяционных исследованиях, ассоциированы (сцеплены) с долгожительством.
Как показывают популяционные исследования анализа частот аллелей соответствующих генов в разных возрастных группах населения, такие гены весьма многочисленны и принадлежат к разным метаболическим системам организма. Так, положительный эффект на продолжительность жизни человека оказывают некоторые мутации митохондриальных генов (С150Н, 517ВА), замедляющие процессы клеточного дыхания, а также антиапоптозный ген BCL2, белковый продукт которого делает более устойчивой к разрушению мембрану митохондрий (табл. 7.3.2). К таковым также относятся гены системы детоксикации (GSTM1, GSTT1, NAT2, CYP2D6, CYP17А1), ответственные за метаболизм всех ксенобиотиков, гены липидного обмена (APOE, APOA1, APOB, ALOX-5), определяющие состояние сосудов, гены углеводного обмена (IGF, rIGF), гены, регулирующие сосудистый тонус и свертываемость крови (ACE, PAI1, PON, MTHFR), некоторые гены иммунного ответа (IFNG, IL10), ростовых факторов (TNFА, TGFB), ряд онкогенов, а также гены, контролирующие уровень и метаболизм гормонов (PIT1, PROP1, GHR/BP, CYP19А1). Дополнительную информацию об этих и других генах предрасположенности и соответствующих им аллелях можно получить в работах . Упомянем только несколько «генетических парадоксов», отмеченных при популяционных исследованиях некоторых из перечисленных генов . В частности, полиморфные варианты генов IFNG, IL10, TNF4 обнаруживают положительную ассоциацию с долгожительством у индивидов только одного пола. Один из аллелей гена АРОА1 (Р) имеет низкую частоту у молодых людей и лиц среднего возраста, но достаточно часто встречается у пожилых. Сходным образом «нулевые» аллели генов GSTM1 и GSTT1 явно недостаточно представлены у лиц среднего возраста, но достоверно чаще встречаются у пожилых и даже у столетних индивидов.
Аллельные варианты этих генов были выявлены как в популяционных исследованиях, так и при сравнительном анализе их частот у больных соответствующими хроническими болезнями и у здоровых индивидов. Мы вернемся к более детальному рассмотрению генов предрасположенности и их аллелей в следующий главе (см. главу 8).
Суммируя, можно отметить, что благодаря достижениям науки, и прежде всего генетики, стала очевидной решающая роль генома в процессах старения. Его наследственную основу составляют особые гены-регуляторы, получившие название генов старения (aging genes). Некоторые из таких генов-кандидатов уже идентифицированы. Изучение механизмов их действия и поиск других генов старения активно продолжаются.
Как бы мне, ребята, телом не стареть?Ученые утверждают: человеческий организм запрограммирован на 120-150 лет. Но прожить такую долгую жизнь можно только в идеальных условиях. Мечтать о таких условиях не вредно, но сделать мечту явью вряд ли получится, ведь самый сильный раздражающий фактор для человека — его же собрат: сосед по дому, даче, спутники в автобусе, коллеги по работе и т.п. Поэтому взоры ученых мужей обращены внутрь человеческого организма. Медики, биологи, генетики и другие специалисты упорно ищут, какие изменения в наших внутренностях смогут обеспечить долгую и счастливую жизнь. А может, все-таки надо менять не человеческий организм, а окружающий нас мир? Как только находится ответ на один из вопросов, тут же разгораются научные и околонаучные споры. И что нам, простым обывателям делать? Наверное, выслушать всех и… Правильно, набраться терпения и начать следовать хотя бы одному рецепту продления жизни. А там, глядишь, то, что казалось сказкой, станет былью.
Ген старения: то ли выдумка, то ли реальность
Несколько лет назад мир пришел в необычайное волнение: бельгийские ученые открыли гены, отвечающие за старение организма . Ученые опирались на открытие американских коллег, которые утверждали: так называемые теломеры — участки ДНК, сосредоточенные на концах хромосом, имеют связь с продолжительностью жизни. С каждым делением клетки они постепенно уменьшаются, поэтому, чем больше их изначальный, заложенный генами размер, тем дольше может прожить человек. Причем фактор наследуется вместе с Х-хромосомой (половой хромосомой).
Тут же, правда, ученые мужи оговорились: возможно, старение определяется целым набором генов, а тот ген, что они обнаружили, лишь один из многих.
В ту же дуду подули и американские исследователи из клиники, расположенной в штате Миннесота. Они сосредоточились на функциях генов р16 и р19, которые способны затормозить рост раковых опухолей. Как известно, ген «отвечает» за производство в клетке определенного белка. Так вот если белок, за который «отвечает» ген р16, производится в неимоверных количествах, ткани начинают стремительно стареть. Такой же эффект наблюдается и с белком, кодируемым геном р19. Китайские ученые тут же предположили: чтобы остановить процесс старения, надо ген р16 просто заблокировать.
Казалось бы, чего проще. Но не может организм без этого гена существовать — эксперименты на мышах это убедительно продемонстрировали. Экспериментируя и так, и этак, ученые сделали вывод: ген р16 запускает процесс старения, а р19 его останавливает. Механизм же старения клеток таков: под «руководством» гена р16 клетки вырабатывают слишком много белка, избыток которого повреждает окружающие клетки, отрицательно воздействует на функции органов и тканей и вызывает характерные симптомы старения. Если это открытие и не сможет существенно продлить годы нашей жизни, но задержать дряхление (утрату мышечной массы) организма и помутнение хрусталика глаза поспособствует.
Вы обрадовались? Рановато . Вслед за этим открытием, последовало заявление директора Института исследования поблеем старения и здоровья при Ньюкаслском университете профессора Томаса Кирквуда. По его мнению, в человеческом геноме, особого гена, включающего в нашем организме механизм старения, не существует. Да и как он мог появиться, если в процессе эволюции человеку приходилось приспосабливаться к поиску пищи, искать способы, как избежать многочисленных опасностей. Увы, но в задачах первобытных людей поддержание клеток своего тела в идеальном состоянии не значилось. В первобытные времена люди умирали насильственной смертью, она являлась в образе саблезубого тигра, пещерного медведя, а то и представителя враждебного племени. И жил человек тогда от силы 25–30 лет.
Поэтому необходимости в возникновении гена, регулирующего численность населения планеты, просто не было.
Тем не менее профессор все-таки признал, что генетический фактор старения регулируется наследственностью человека, но всего лишь на 25%. 75% определяется состоянием окружающей среды, уровнем стресса, состоянием иммунной системы, предпочтениями в области диеты и образом жизни.
Надо меньше есть!
Кстати, о диете. Есть на ночь действительно вредно для жизни. Медики на полном серьезе говорят, что плотный ужин перед самым сном — главный враг человека.
Дело в том, что в организме каждого индивидуума работают так называемые «большие биологические часы» . Теорию эту впервые выдвинул еще в советские времена ленинградский профессор Владимир Михайлович Дильман. Физиологическими процессами в организме управляет особый отдел мозга — гипоталамус. Он же руководит работой гипофиза, особой железой, где вырабатываются многие гормоны, влияющие на рост и старение организма. Изменить работу внутренних органов по своему хотению и велению мы не можем. И это очень даже хорошо — кто знает, что взбредет в голову современному уставшему после долгого рабочего дня клерку? Но за это мы расплачиваемся механизмом старения.
После 20-25 лет чувствительность гипоталамуса снижается и начинается самое интересное. Гипоталамус, как ни в чем не бывало, продолжает давать команды на выработку гормонов — кортизола (гормона стресса), половых и отвечающих за аппетит. Уровень таких гормонов в крови постоянно увеличивается и, в конце концов, начинает зашкаливать. Вот тут-то и запускаются процессы старения. Гормоны же роста, которые способствуют росту мышечной ткани и двигательной активности, чем дальше, тем больше угнетаются жирами. Вечерний голод как раз и растормаживает выработку гормонов роста. Голодный организм экономит глюкозу и начинает перерабатывать свой собственный жир. В итоге — правильно, жиров становится меньше, а значит и нужные нам гормоны ничто не угнетает.
Вывод: хочешь жить долго — ложись спать голодным.
Наука против старения
Теорий, как продлить человеческий век, существует не один десяток. Интернет просто завален советами, как лет до ста расти нам без старости. Умных, заумных и просто бредовых идей полно.
На этом фоне выделяются мысли, высказанные одним из самых экстравагантных ученых — британским геронтологом Обри ди Греем. Он прославился тем, что обещает продлить нашу жизнь лет этак до тысячи. Это не бред, а стройная научная теория, сторонники которой есть и в России.
Суть такова: чтобы научиться лечить все старческие болезни и заменять состарившиеся части тела, надо объединить усилия исследователей чуть ли не во всех отраслях современной науки и медицины . Проект называется SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence — стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами). Ди Грей утверждает, что надо лишь разорвать цепочки старения организма в самых «слабых звеньях» — там, где ученые могут это сделать. За счет этого мы получим дополнительные 20-30 лет здоровой жизни, пока мы ее будем проживать, наука продвинется вперед и отвоюет у природы еще несколько десятилетий. Так, по чуть-чуть отыгрывая годы у смерти, мы и получим вечную жизнь.
Дело за малым — создать доступную для каждого человека технологию, которая сможет восстанавливать организм до любой степени омоложения и поддерживать его в таком состоянии в течение любого времени.
Одни работами этого ученого восхищаются, другие относятся к ним с немалой долей скептицизма, но то, что они во всем мире вызывают интерес, бесспорно. А значит, не так уж мысли Обри ди Грея фантастичны. В самом деле, стоит познакомиться с отдельными элементами стратегии SENS поближе, как вы убедитесь: нет ничего невозможного. Ведь на каждый негативный процесс, происходящий в нашем организме на молекулярном уровне, авторы концепции имеют если не готовое решение, то идею — как можно процесс изменить.
Вот, например, митохондрии — энергетические фабрики клеток . Собственную ДНК имеют лишь митохондрии да еще ядро клетки. Как и все на этом свете, митохондрии могут неправильно работать или выключаться из-за генетических мутаций или повреждений. К счастью, большинство различных белков, которые нужны для правильной работы митохондрии, образуются вне ее. Поступают же они в митохондрию благодаря комплексу TIM/TOM. В собственной же ДНК митохондрии закодированы только 13 составляющих клеточную «электростанцию» белков. Так почему бы не сделать копии 13 генов и поместить их в хромосомы в ядре? Тогда, если из-за повреждения ДНК митохондрии не сможет синтезировать нужный белок, этот белок начнет поступать в митохондрию извне. Так как гены в наших хромосомах довольно надежно защищены от мутаций, не в пример тем генам, что находятся в ДНК митохондрии, то на хромосомные копии вполне можно положиться.
Тут, конечно, еще исследовать и исследовать. В частности, нужно еще понять, как пресловутый комплекс TIM/TOM сможет доставлять дополнительные белки в митохондрии. Но, как признаются сами ученые, ничего принципиально невозможного здесь нет.
Так же авторы проекта SENS предлагают разобраться и с другими проблемами старения. Всего Ди Грей выделил семь самых слабых звеньев организма. И определил, каким путем можно их усилить. Вот основные проблемы, над которыми, по мысли британского геронтолога, должны биться ученые мужи: восполнение потери клеток, исключение хромосомных мутаций, исключение мутаций в митохондриях, избавление от ненужных клеток, избавление от внеклеточных перекрестных связей, очистка организма от внеклеточного и внутриклеточного мусора. Кое-что в этом направлении уже делается. В двух лабораториях идут успешные опыты со специальными бактериями, разлагающими «плохой» холестерин. Обри предлагает пересадить к нам в организм ген — пожиратель такого холестерина. Это не фантастика. Ведь медики научились заменять гены при некоторых редких болезнях. По такому же принципу работают с ферментами, расщепляющими вещества, которые «виноваты» в старческой слепоте. А в Париже научились переносить в клеточное ядро копии здоровых генов. И таким образом борются с мутациями.
Ди Грей считает, что с помощью современных технологий можно добиться продолжительности жизни до 150 лет. Через десять лет технологии будут опробованы на мышах, путь от мыши к человеку займет лет 15. Если современный 60-летний человек проживет еще 15 лет, он получит шанс опробовать подобную терапию на себе. Медики уберут все вредные накопления, «почистят» дедулин организм, и пожилой человек вернется лет на 30 назад. Это, конечно, не полная победа над старением, а дополнительные годы жизни. Но лиха беда начало.
Россияне только «за»
В России сторонники теории ди Грея объединились в общественную организацию и основали фонд «"Наука за увеличение продолжительности жизни». Цель — выработать единый научный план по изучению процесса старения. Старение междисциплинарная проблема, изучаемая не только молекулярными биологами, генетиками и биохимиками, но и цитологами, и физиологами, математиками и специалистами многих других областей. Руководителем общественной организации стал Михаил Батин.
По мнению основателей фонда и общественной организации, развивать медицину — значит изучать механизм старения человека, искать способы его замедления и омоложения организма . Исследования в области генетики, цитологии, биохимии, биофизики жизненно необходимы для каждого человека. Сторонники идей ди Грея ратуют за создание математической модели человеческого организма. Увы, без серьезного государственного финансирования подобные исследования невозможны. Поэтому, говорится в программном заявлении, «наша общая задача — добиться выделения бюджетных средств для поиска лекарства от старости».
Заявление заявлением, но втихомолку авторы уповают больше не на государство (у него и других дел хватает), а на деньги частных инвесторов. И тогда… Каждые пять лет мы сможем проходить «техосмотр». Ну, прямо как автомобили. Если какой-то орган барахлит, его можно будет заменить на аналогичный. Нужный орган «вырастят» при помощи генной инженерии, и его можно будет «распечатать» на особом «принтере». Скажете — бред? А как насчет того, что в средние века 50-летний человек считался глубоким стариком, а сейчас мы говорим про такой возраст «в самом расцвете сил"?
Но, как пишут в официальных документах, в связи со всем вышеизложенным возникает вопрос: если вечная жизнь не за горами, может, стоит задуматься над проблемой вечной любви? Государство на такие исследования уж точно не раскошелится. Ау, частные инвесторы, где вы?
Генетика старения и продолжительности жизни является одной из фундаментальных дисциплин в исследовании процессов старения. Собственно, с нее и начались успехи в биологии старения, поскольку в начале 1990-х годов Синтия Кеньон из Университета Южной Калифорнии (США) показала, что мутация всего лишь в одном гене у модельного животного — круглого червя-нематоды C. elegans — приводит к увеличению продолжительности его жизни в 2 раза. Этот факт позволил многим исследователям поверить, что старение действительно можно существенно замедлить и сделать это возможно уже здесь и сейчас.
С тех пор исследования продолжались, к нематодам добавились другие модельные животные: плодовые мушки дрозофилы (излюбленный и хорошо изученный генетиками объект) и мыши. Благодаря использованию методов трансгенеза, все они тоже стали активно использоваться в исследованиях генетики старения. Если в эксперименте Синтии Кеньон имела место мутация, выключающая активность продукта определенного гена, то трансгенез позволяет исследовать, как, наоборот, активация дополнительных копий определенных генов способна влиять на продолжительность жизни и скорость старения.
И здесь самой удобной модельной системой оказались как раз плодовые мушки дрозофилы, поскольку продолжительность их жизни очень невелика.
Эксперименты с ними позволили открыть десятки генов продолжительности жизни.
Оказалось, что гены, ассоциированные со старением, в большинстве своем связаны с регуляцией метаболизма и реагированием клетки на недостаток нутриентов. Нутриенты — это питательные вещества, например аминокислоты, которые нужны для построения клеточных белков, обеспечивающих нашу жизнедеятельность. Гены, связанные с детекцией нутриентов, кодируют, прежде всего, различные киназы (разновидность ферментов. — Forbes ), которые активизируют процессы клеточного роста и деления, но при этом из-за интенсификации метаболизма возрастает число ошибок, клетка быстрее стареет, и организм в целом — тоже. Поэтому мутации в генах, участвующих в регуляции метаболизма и ускоряющих его, приводят к замедлению старения и увеличению продолжительности жизни.
В качестве известного примера можно привести киназу mTOR. Она находится в центре метаболических путей, которые в ответ на наличие аминокислот в клетке запускают процессы синтеза белка, и в конечном итоге — роста и деления клеток. Но при этом данная киназа выключает за ненадобностью механизмы очищения клетки от внутриклеточного мусора. Аутофагия — это явление, когда клетка сама себя начинает переваривать, уничтожая прежде всего поврежденные митохондрии и агрегаты белков. Тем самым замедляется старение. А когда питательных веществ у клетки достаточно, ей энергозатратный процесс самопереваривания включать не нужно. Поэтому процесс старения ускоряется.
Выключение киназы mTOR посредством мутации или фармакологического ингибирования (замедления) приводит к активации аутофагии и замедлению старения. Ингибирующий эффект означает подавление функций определенного гена или кодируемого данным геном белка. Мы можем выключать активность продукта данного гена фармакологически, когда вещество связывается с каким-то ферментом, блокирует его активность или резко уменьшает ее. И если этот продукт гена был задействован в процессе старения, то мы получаем замедление старения.
Гены, которые можно отнести к генам долголетия, наоборот, участвуют в репаративных (восстановительных) процессах в клетке, например гены белков теплового шока. Когда клетка подвергается стрессу, белки в ней сбиваются в агрегаты, что не позволяет им выполнять какую-то функцию. В результате замедляется жизнедеятельность клетки (для клетки это плохо и приводит к ускоренному старению), и активируются белки теплового шока, которые растаскивают эти агрегаты или отправляют их на утилизацию (аутофагия).
Если трансгенез раньше активно использовался на простых модельных животных, таких как дрозофила, нематода, то в настоящее время все чаще проводятся более дорогие и длительные исследования, когда трансгенез осуществляют на мышах. Мыши — это уже млекопитающие, эволюционно они близки к людям, поэтому такие исследования особенно ценны. Вот только эксперименты с мышами длятся целые годы. Зато результаты таких исследований, по сути, являются доклиническими испытаниями, результаты которых можно пытаться применять в медицинской практике.
Если мы знаем ген-мишень, мы можем пытаться регулировать его активность при нормальном старении, в том числе и в человеческом организме.
Это может быть либо фармакологическая регуляция, когда подбираются вещества, ингибирующие функцию продукта, предположим, старение-ассоциированного гена или, наоборот, выключающие ингибитор гена долголетия. Это фармакологический путь, который ведет в конечном итоге к созданию геропротекторов — фармакологических препаратов, замедляющих старение.
Однако на подходе уже и генная терапия, когда мы сможем управлять функцией гена в организме человека, внося, например, дополнительную копию и активизируя ее в какой-то ткани-мишени. С помощью генно-терапевтического подхода мы сможем замедлять процессы старения сосудов, чтобы побороть атеросклероз, замедлить сердечную недостаточность, бороться с болезнью Альцгеймера или Паркинсона. Именно сердечно-сосудистые, метаболические и нейродегенеративные возрастные болезни являются основными причинами смертности на сегодняшний день.
Генетика старения и продолжительности жизни за последние пару десятков лет позволила выявить больше тысячи генов-мишеней, ассоциированных со старением и долголетием. И ряд этих генов-мишеней кодируют белки, для которых известны фармакологические регуляторы. Например, уже упоминавшаяся киназа mTOR имеет в качестве ингибитора вещество, которое называется рапамицин. И было показано, что добавление рапамицина способно приводить к увеличению продолжительности жизни у мышей до 25%. Кроме того, эксперименты Синтии Кеньон в свое время показали, что мутации в гене киназы P3K могут приводить к увеличению продолжительности жизни вдвое. А наши эксперименты уже на дрозофиле выявили, что фармакологические ингибиторы киназы P3K приводят к 20%-ному увеличению продолжительности жизни. Это, конечно, не увеличение в разы, но, тем не менее, наши фармакологические эффекты воспроизводят генетический подход, что вселяет надежду на их применение в будущих лекарствах.
Ингибиторы циклооксигеназ (ферментов, которые участвуют в процессах воспаления), такие как аспирин, ибупрофен — тоже являются, по-видимому, потенциальными геропротекторами и, замедляя процесс старения, увеличивают продолжительность жизни в модельных экспериментах. Геропротекторный эффект ибупрофена был выявлен международной командой исследователей из Вашингтонского университета, Института старения Бака и нашей группой одновременно на трех модельных организмах, что вселяет надежду на универсальность этого эффекта и его применение в медицине. Спектр таких препаратов сейчас существенно расширяется.
К сожалению, фармакологически не все мишени являются доступными, не все регулируются какими-то веществами, но здесь может помочь генная терапия. Уже есть два исследования на мышах, когда с помощью генной терапии продолжительность их жизни увеличивалась на 22%. И еще один эксперимент показал, что введение гена теломеразы (дополнительной копии гена фермента, достраивающего концы хромосом) тоже очень существенно продлевало жизнь мышам. То есть те мишени, которые фармакологически недоступны, мы в перспективе сможем регулировать уже с помощью генной терапии.
Возможно, будет полезно почитать:
- Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
- Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
- Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
- Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
- Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
- Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
- Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
- Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;