Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. Принципы фармакотерапии принципы рациональной фармакотерапии

Использование лекарственных средств, начавшееся со времени возникновения медицины, на протяжении почти всей ее истории (вплоть до 20 в.) носило эмпирический характер. Предпосылки к формированию научных основ фармакотерапии появились лишь в 19 в. в связи с возникновением экспериментальной фармакологии и развитием функционального направления в клинических исследованиях, а также благодаря успехам микробиологии и химии, которые стали основой зарождения химиотерапии. В 20 в. научно-технический прогресс качественно изменил развитие медицинских наук, в т. ч. фармакологии, определил небывалое по масштабам создание и производство новых фармакологических препаратов, разнообразных по спектру действия и выраженности влияния на различные функции организма, а также на динамику патологических процессов. В это же время клинические дисциплины обратились обширным арсеналом технических средств функциональной и лабораторной диагностики, что обеспечило возможность объективной оценки и контроля действия лекарственных средств в клинических условиях. На этом этапе прогрессу фармакотерапии способствовало становление и развитие клинической фармакологии (см. Фармакология клиническая ), одним из основоположников которой в нашей стране был Б.Е. Вотчал.

Научные принципы современной фармакотерапии формируются на основе данных фармакологии о взаимодействии лекарственных средств с организмом, прежде всего об их фармакодинамике и фармакокинетике , особенности которых у больного человека изучает клиническая фармакология, данных различных медицинских наук, раскрывающих патологическую физиологию и биохимическую (биофизическую) сущность процессов, составляющих патогенез болезни, а также данных клинических дисциплин, изучающих отражение этих процессов на симптомах болезни, динамика которых может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Тактика применения лекарственного средства обосновывается данными о механизме его действия, биодоступности (всасывании), распределении в тканях и элиминации из организма.

У ограниченного числа применяемых лекарственных средств фармакологический эффект является неспецифическим результатом физических или химических свойств препарата (например, осмотический диурез при применении маннита, ликвидация ацидоза при введении гидрокарбоната натрия), прямого химического взаимодействия лекарственного средства с каким-либо веществом (например, связывание хелатами избытков меди при гепатоцеребральной дистрофии) либо включения части химической структуры препарата в биомолекулу (например, синтез метилнорадреналина при введении в организм метилдофы). Для подавляющего большинства лекарственных средств природа фармакологического эффекта рассматривается в рамках рецепторной теории, предполагающей более или менее избирательное взаимодействие молекулы препарата с биомолекулами (чаще всего с энзимами на биологических мембранах), осуществляющими специфическую функцию в обмене веществ или регуляции определенной деятельности. Вероятность взаимодействия тем большая, чем выше концентрация лекарственного средства в среде взаимодействия его с рецепторами. Концентрация, которая обеспечивает фармакологический эффект, достаточный для реализации терапевтического действия, соответствует терапевтической концентрации. Если требуемый фармакологический эффект за счет взаимодействия с рецепторами предполагается в пределах одного органа (головного мозга, сердца, почек и т.д.), то данный орган может рассматриваться как мишень лекарственного действия.

Концентрация лекарственного средства в зоне его реагирования с рецепторами, а также его распределение в организме и выведение зависят от дозы препарата, его биодоступности при избранном пути введения в организм (т.е. способности проникать на пути к месту действия через различные барьеры - стенки желудочно-кишечного тракта, кровеносных капилляров, межуточные среды, мембраны клеток и др.), от особенностей транспорта, способности связываться с белками плазмы и подвергаться метаболизму. Транспорт лекарственных средств через различные барьеры может быть пассивным (по градиенту концентрации вещества) и активным (с затратой энергии на перенос молекул лекарства через мембраны). Пассивно транспортируется большинство жирорастворимых лекарственных средств, легко проникающих в липидный слой клеточных мембран, а также неэлектролиты и неионизированные молекулы кислот и оснований. Распределение лекарственного средства в организме зависит от проницаемости для него гистогематических барьеров и так называемого объема распределения (см. Фармакокинетика ). Для препаратов, которые почти полностью связываются белками плазмы (дигитоксин, бутадион и др.), объем распределения практически равен объему плазмы, и в ткани поступает лишь небольшая часть общего количества введенного препарата. При сочетанном применении лекарственных средств, конкурирующих за связь с белками плазмы, возможно вытеснение из этой связи одного препарата другим и переход молекул освобожденного лекарства в ткани, что может быть причиной возрастания фармакологического эффекта и токсического действия.

Основным местом метаболизма лекарственных средств являются клетки печени, а выделение осуществляется главным образом почками (путем фильтрации в клубочках и активной экскреции эпителием канальцев) и через желудочно-кишечный тракт. В клетках печени лекарственные средства подвергаются ферментативному окислению либо восстановлению с образованием метаболитов, многие из которых образуют в последующем практически лишенные биологической активности соединения с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, глицином, быстро выводящиеся почками.

Поддержание устойчивой концентрации лекарственного средства в зонах его взаимодействия с рецепторами (обычно взаимосвязанной с его концентрацией в плазме крови) обеспечивается введением препарата в организм с такой же скоростью, с какой осуществляется его элиминация. Последняя замедляется при заболеваниях печени и почек. Известны лекарственные средства, индуцирующие активность микросомных ферментов печени и ускоряющие тем самым собственный метаболизм (мепротан, сибазон и др.) и метаболизм других лекарственных средств (фенобарбитал, прогестерон и др.), а также супрессоры метаболизма (этаперазин, левомицетин, ПАСК и др.). Их сочетанное применение с другими препаратами может изменить скорость элиминации последних.

У разных индивидуумов одинаковые дозы лекарственных средств часто вызывают разные по степени, а иногда и по качеству, фармакологические эффекты, что подчеркивает роль реактивности организма в формировании этих эффектов. Для характеристики реакций организма на лекарство употребляют такие понятия, как чувствительность к лекарству, которая характеризуется пороговыми дозами препарата, вызывающими начальные реакции, а также устойчивость, или резистентность, к лекарству - значительное снижение или отсутствие фармакологического эффекта при использовании максимально допустимой дозы.

Для развития фармакотерапии характерно совершенствование ее в отношении определенных нозологических форм (например, противоревматическая фармакотерапия ), патологических процессов ( фармакотерапия воспаления, дистрофии и т.д.), а также синдромов (например, противошоковая, противоотечная фармакотерапия ), что соответствует задаче лечить болезни, а не конкретного больного. Это нашло отражение в фармакологических классификациях лекарственных средств , в частности по их нозологической направленности (например, противотуберкулезные средства), патогенетическому, антисиндромному или симптоматическому действию (например, противовоспалительные, противопаркинсонические, противокашлевые средства), включая также обозначение ряда лекарственных групп по их клинически наиболее значимому фармакологическому эффекту (например, кардиотонические средства, диуретики, отхаркивающие средства и т.д.). Такое направление развития фармакотерапии имеет определенные преимущества, прежде всего в связи с возможностью обобщенной формулировки ее актуальных задач и использования для их решения экспериментальных моделей Этим не исключается, однако, необходимость разработки основ индивидуализации фармакотерапии при ее практическою применении у конкретного больного.

Основные принципы и элементы тактики фармакотерапии. Большинство принципов фармакотерапии совпадает с принципами терапии вообще, к основным из них относятся принципы безопасности (лечение не должно быть более опасным, чем болезнь), рациональности, контролируемости и индивидуализации.

Требование безопасности лечения особенно актуально для современной фармакотерапии , которая проводится высокоактивными, нередко полипотентными в отношении различных функций организма препаратами и не всегда предсказуемыми отдаленными последствиями их применения. Поэтому к первоочередному из вопросов, возникающих при назначении лечения, относят вопрос о самой необходимости вмешиваться лекарством в ход болезни. После установления такой необходимости назначение лекарства возможно, если вероятность его терапевтического эффекта превосходит вероятность нежелательных последствий его применения.

Обоснованные сомнения в безопасности применения любого лекарственного средства (см. Побочное действие лекарственных средств ) определяют стратегический принцип лечения, который можно сформулировать как принцип минимализации фармакотерапии. Он предполагает ограничение объема фармакотерапии в общем комплексе лечения больного лишь тем количеством и такой длительностью применения лекарственных средств, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия , методов лечения. Обеспечению этого принципа способствует правильная оценка возможностей хотя бы частичной замены фармакотерапии такими нелекарственными методами печения, как физиотерапия , бальнеотерапия , климатотерапия , психотерапия , рефлексотерапия и др.

Принцип рациональности предполагает то оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии , благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект лекарственных средств при наименьшем риске их нежелательных действий. Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных этой ситуации лекарственного средства (комбинации лекарственных средств), лекарственной формы, дозы и путей введения препарата в организм, а также прогноз длительности фармакотерапии . Последний определяется с учетом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов лекарственной зависимости . При показаниях к сочетанному применению нескольких лекарственных средств принцип рациональности предполагает врачебную оценку сравнительной значимости этих показаний с целью ограничения числа назначаемых препаратов (принцип экономной фармакотерапии). Так, возможность этиотропной терапии или назначение средств, прерывающих патогенез основного патологического процесса (воспаления, аллергической реакции и т.д.), могут в ряде случаев исключить или свести к минимуму необходимость применения симптоматических средств или лекарственных средств, действующих на второстепенные звенья патогенеза.

Фармакотерапия должна быть контролируемой. Этот принцип предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения лекарственного средства, что позволяет своевременно корригировать избранную тактику лечения путем изменения дозы и способов введения лекарственного средства, замены малоэффективного и вызвавшего побочные действия препарата другим и т.д. Обеспечение этого принципа основывается на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также раннего выявления нежелательных и побочных действий лекарственных средств. В соответствии с этим принципом следуетизбегать применения препаратов, эффект которых в ожидаемые сроки нельзя оценить из-за отсутствия ясных критериев его достижения.

Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим пока еще не во всех случаях, поэтому интенсивная разработка научных предпосылок к его утверждению - одна из главных особенностей современного подхода к лекарственному лечению. Учет индивидуальных различий в действии лекарственных средств в зависимости от состояния больного и особенностей патогенеза болезни дает, по мнению Б.Е. Вотчала (1965), основание для борьбы с самым большим недостатком фармакотерапии - шаблоном. Этому способствует также раскрытие закономерностей, определяющих вариабельность фармакокинетики лекарственного препарата в зависимости от генетических особенностей индивидуумов (см. Фармакогенетика ), возраста больного, а также от формы патологии и от конкретных условий применения лекарственного средства (фаза патологического процесса, взаимодействие комбинируемых препаратов и т.д.). Практическое осуществление принципа индивидуализации характеризует высшую ступень владения методом фармакотерапии , оно определяется широтой клинического мышления, высоким уровнем общетерапевтической квалификации врача и зависит также от полноты информации о взаимодействии лекарственного средства с организмом больного.

В соответствии с изложенными принципами основные элементы тактики рациональной фармакотерапии у конкретного больного включают определение показаний к фармакотерапии , выбор лекарственного средства, путей и способов его введения, определение дозы, выбор критериев и средств контроля фармакотерапии , обоснование ее отмены.

Показания к фармакотерапии определяют исходя из общих принципов лечения данной формы патологии, которые врач рассматривает в соответствии с установленным диагнозом болезни и возможными осложнениями, оценкой ее прогноза , степенью нарушения функций, наличием проявлений болезни, приносящих больному страдания. Фармакотерапия не показана, если болезнь не тягостна для больного и ее прогнозируемый исход не зависит от применения лекарственных средств, а также в тех случаях, когда нелекарственные способы лечения не менее успешны, будучи безопасными, либо имеют преимущества или даже неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

При наличии показаний к фармакотерапии последняя конкретизируется целями, достижение которых предполагается обеспечить применением лекарственного средства, исходя из знания его фармакодинамики. Оцениваются также возможные противопоказания к фармакотерапии , среди которых на этом этапе могут быть неясность диагноза (например, противопоказания к применению анальгезирующих средств при остром животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения, например дефибрилляции по поводу аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов . Иногда неясность диагноза, напротив, может быть показанием к фармакотерапии для диагностики ex juvantibus. В некоторых случаях показания к применению лекарственных средств определяются результатами пробного лечения.

Источниками ошибок в оценке показаний к фармакотерапии могут быть недостаточная информированность врача о сравнительной терапевтической ценности разных методов лечения, неверный прогноз, но особенно часто неточность и неполнота диагноза болезни. Так, например, относительно высокая частота необоснованного применения сульфаниламидов и антибиотиков при вирусных респираторных заболеваниях обусловлена ошибками в постановке этиологического диагноза.

В процессе определения объема фармакотерапии обосновываются показания к комплексной фармакотерапии, т.е. применению лекарственных средств разного целевого назначения и к применению комбинаций лекарственных средств для достижения одной из целей фармакотерапии . Показаниями к комплексной фармакотерапии может быть наличие у больного двух и более разных патологических процессов (в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями), каждый из которых требует лекарственного лечения (например, развитие тромбоэмболии легочных артерий у больного с недостаточностью кровообращения на фоне активного ревматизма), либо особенности течения болезни, требующие одновременною проведения как этиологической, так и патогенетической или (и) симптоматической фармакотерапии.

Целью комбинации лекарственных средств могут быть усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата) или повышение его вероятности (при неполном этиологическом или патогенетическом диагнозе у тяжелобольного), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация нежелательного действия основного лекарственного средства. Усиление терапевтического эффекта, как и снижение дозы лекарства, достигается комбинацией синергистов потенцирующего или аддитивного действия средств, взаимно дополняющих спектр фармакологического действия, а также комбинацией основного лекарственного препарата со средством, повышающим его фармакологический эффект. Рациональными являются, например, комбинация резерпина и дигидралазина для получения гипотензивного эффекта: препаратов калия с глюкозой и инсулином для устранения гипокалиемии и т.д. Нейтрализация нежелательного действия основного препарата достигается комбинацией его с антагонистами по нежелательному эффекту или со средствами, компенсирующими вызываемые нарушения. С этой целью комбинируют, например, нитроглицерин с ментолом (антагонизм по влиянию на церебральные сосуды при возможном синергизме по антиангинальному эффекту), салуретики с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия и т.д.

Ошибки при подборе комбинаций лекарственных средств и их сочетаний в рамках комплексной фармакотерапии чаще всего обусловлены недостаточной информированностью врача о несовместимости лекарственных средств , что особенно часто бывает при назначении лекарственных «коктейлей» для внутривенных инфузий и при подборе комбинаций для нейтрализации нежелательных эффектов лекарственного средства без учета возможности снижения их терапевтического действия (как, например, при назначении щелочей для устранения побочных эффектов салицилатов).

Выбор лекарственных средств или их комбинации относится к наиболее ответственным и трудным элементам фармакотерапии . Он включает сопоставление особенностей действия, фармакокинетики, токсичности и других свойств однотипных по предназначению препаратов с особенностями патогенеза болезни и ее проявлений у данного больного (с учетом его общего состояния, наличия сопутствующих заболеваний, ургентности ситуации), а также совместимости лекарственных средств при необходимости их сочетания и других данных как о лекарстве, так и о больном. Так, при показаниях к назначению сердечных гликозидов по поводу недостаточности миокарда врач не может считать равнозначными для выбора такие препараты, как коргликон, строфантин, целанид, дигоксин, дигитоксин только потому, что целевой кардиотонический эффект в равной степени достижим при применении любого из них (в эквивалентных дозах). Например, для длительного использования из перечисленных препаратов не могут быть избраны вводимые только внутривенно (коргликон, строфантин), а из применяемых внутрь выбирают наиболее адекватные для данной клинической ситуации. При наличии у больного недостаточности аортального клапана преимущества имеет целанид, который при одинаковом кардиотоническом эффекте в меньшей степени урежает пульс, чем дигоксин и цигитоксин. Последние препараты имеют преимущества при тахисистолической форме мерцательной аритмии, т. к. они в большей степени угнетают атриовентрикулярную проводимость. Сопутствующая почечная недостаточность препятствует выбору дигоксина (препарат выводится в основном с мочой), а болезни печени - дигитоксина (препарат в основном метаболизируется). При одновременном применении сердечных гликозидов с лекарственными средствами, которые связываются белками плазмы (например, сульфаниламидами), учитывают конкурентную способность к такой связи у одних гликозидов (например, дигитоксин связывается с белками плазмы на 97%) и ее отсутствие у других (например, у строфантина). В ургентной ситуации одним из важных критериев выбора того или иного лекарственного средства является скорость наступления эффекта. Так, максимум эффекта при внутривенном введении сердечных гликозидов достигается после введения коргликона через 30 мин (начало действия уже через 5 мин ), строфантина - через 40-60 мин (начало действия через 5-10 мин ), а дигоксина только через 1 1 / 2 -3 ч .

В процессе выбора лекарственных средств реализуется, по возможности, принцип «экономной фармакотерапии». Так, у больных с повышенным АД и ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией и нарушением ритма сердца, вместо сочетанного применения гипотензивных, антиангинальных и антиаритмических средств в ряде случаев достаточно назначить только один лекарственный препарат из группы b -адреноблокаторов (см. Адреноблокирующие средства ) для достижения всех требуемых эффектов (гипотензивного, антиангинального, антиаритмического).

Чем больше опыт и выше квалификация врача, тем успешнее обычно бывает выбор средств фармакотерапии , однако нередко возникающая необходимость в применении лекарств до завершения обследования больного при еще неполном диагнозе (например, при отсутствии данных о возбудителе уже установленной острой пневмонии) объективно снижает вероятность выбора оптимального для данного случая лекарственного средства. Поэтому окончательный выбор препарата иногда вынужденно осуществляется в процессе лечения, и, чтобы он не был только случайным следствием проб и ошибок, врач обязан анализировать возможные причины неэффективности ранее назначенных лекарственных средств для логического обоснования выбора нового. Так, например, полное отсутствие эффекта от применения эритромицина у больного острой пневмонией (если оно не обусловлено низкой дозой или снижением биодоступности препарата) определяет выбор антибиотика с иным спектром действия и делает нелогичным выбор пенициллина, имеющего сходный спектр действия.

Выбор путей и способов введения лекарственных средств . Различают энтеральные (оральный и ректальный) и парентеральные пути введения лекарственных средств. К последним относятся безинъекционные (сублингвально, в виде ингаляций, нанесение на кожу и слизистые оболочки) и инъекционные (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально), включая инъекции в полости (субарахноидально, внутриплеврально, в полость суставов и др.), пути введения. При этом способы введения могут различаться. Так, внутривенно препарат можно вводить через пункционную иглу и через катетер, введение может быть быстрым (болюсом), медленным струйным и медленным капельным и т.д.

При выборе пути и способа введения учитывают степень неотложности необходимой помощи, состояние систем организма, обеспечивающих биодоступность лекарственного средства (желудка и кишечника для энтеральных лекарственных форм, периферического кровообращения для препаратов, вводимых подкожно, и т.д.), а также особенности заболевания, что определяет преимущества каких-либо лекарственных форм и способов введения лекарств, включая необходимость создания особенно высоких концентраций препарата в крови или в очаге патологического процесса. В отдельных случаях целесообразна комбинация путей введения лекарственного средства (например, внутривенное и эндобронхиальное введение антибиотика при остром абсцессе легкого).

При применении лекарственных средств внутрь большое значение имеет соотношение их приема с временем приема пищи, которая, в зависимости от характера, может существенно влиять на эффект и фармакокинетику препарата в организме, изменяя рН среды в желудке и всасывание лекарства, участвуя в разведении препарата и взаимодействуя с ним вплоть до инактивации. Так, например, при приеме гризеофульвина вместе с жирной пищей увеличивается всасываемость препарата, при приеме тетрациклина с молоком и другими продуктами, содержащими Са 2+ , биодоступность его уменьшается. Большинство препаратов резорбтивного действия целесообразно принимать между приемами пищи (за 60-30 мин до еды), если специально не оговорены условия более рационального соотношения с ритмом и характером питания. Непосредственно перед едой, во время или сразу после еды применяют, например, ферментные препараты (желудочный сок, ферменты поджелудочной железы и др.).

Определение дозы лекарственного средства производят с учетом пути его введения. При этом различия в дозе могут быть весьма существенными. Так, например, суточная доза натриевой соли бензилпенициллина при интралюмбальном введении больным с гнойным менингитом (2000-5000 ЕД) намного меньше, чем при внутривенном и внутримышечном введении препарата (до 50 000 000 ЕД и более).

Определяя индивидуальную дозу препарата, исходят из представления о его средней дозе, т.е. дозе, обеспечивающей терапевтические концентрации лекарственного средства в организме при избранном пути введения у большинства больных (у так называемого среднего больного): индивидуальная доза определяется как отклонение от средней, необходимое в конкретном случае. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными особенностями или патологией систем элиминации лекарственного средства, при гипопротеинемии, повышенной чувствительности или ограничении числа рецепторов в органах-мишенях (например, для сердечных гликозидов при миокардите), при индивидуальной гиперчувствительности больного к данному или сходным по действию лекарственным средствам, что часто наблюдается, например по отношению к кофеину, производным бензодиазепина и т.д. Более высокие, чем средняя дозы бывают необходимы при снижении биодоступности лекарственного средства, низкой чувствительности к нему больного, а также при одновременном применении препаратов с конкурентными свойствами либо ускоряющих метаболизм или выведение данного препарата. Индивидуальная доза лекарственного средства может существенно отличаться от средней, указанной в справочниках: например, индивидуальная доза атропина, вызывающая сухость во рту, колеблется у разных лиц от 2 до 100 капель 0,1% раствора. Если она превышает утвержденную высшую дозу, врач обязан строго обосновать необходимость и возможность такого превышения. В процессе применения лекарственных средств их доза корригируется в зависимости от наблюдаемого эффекта и может меняться при изменении состояния больного и общего объема фармакотерапии.

С учетом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого лекарственного средства определяются разовая, суточная, а иногда и курсовая дозы. При определении разовой дозы критерием ее адекватности является требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия лекарственного средства после его однократного введения. В ряде случаев количество препарата для разового применения соответствует части известной суточной дозы, разделенной на несколько разовых. Для обеспечения непрерывности эффекта препаратов короткого действия (несколько часов) их суточная доза рассчитывается на основании длительности действия разовой дозы, определяющей интервалы между введениями лекарственного средства в течение суток. Дозы лекарственных средств, кумулирующих в организме или дающих кумуляцию эффекта (см. Кумуляция ), могут быть различными в начале лечения (начальные дозы, насыщающие дозы) и на его протяжении (поддерживающие дозы). Для таких лекарственных средств разрабатывают различные схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (например, для кумулирующих сердечных гликозидов наперстянки разработаны схемы быстрого, среднего и медленного темпа дигитализации). Поддерживающую суточную дозу устанавливают в таких случаях после достижения терапевтического эффекта, исходя из количества лекарственного средства, накопленного к этому времени в организме, и коэффициента суточной элиминации препарата. Курсовая доза в большинстве случаев определяется динамикой патологического процесса под влиянием фармакотерапии и динамикой эффективности применяемого препарата. Для ряда лекарственных средств характерно снижение эффекта по мере их применения в результате тахифилаксии, ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству и по другим причинам. Для лекарственных средств, обладающих высокой токсичностью или способных вызывать лекарственную зависимость, курсовая доза имеет регламентированные ограничения по абсолютному количеству использованного препарата или по допустимой длительности его применения.

Выбор критериев и средств контроля действия лекарств необходим как для оценки терапевтического эффекта, так и для выявления их нежелательных действий. В качестве критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного (например, боль, зуд, жажда, аппетит, качество сна и т.д.) и динамика объективных признаков болезни. Поскольку субъективные ощущения больного могут быть весьма изменчивыми вне зависимости от приема лекарств (не говоря о возможности диссимиляции, аггравации), то объективные критерии предпочтительнее. Их поиск желателен и в случае применения лекарственных средств, эффект которых оценивается преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Следует учитывать, в частности, что исчезновение какого-нибудь симптома болезни сопровождается, как правило, расширением диапазона функциональных возможностей больного; это может быть выявлено с помощью определенных объективных тестов (например, увеличение объема движений пораженного сустава после приема анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессанта и т.д.).

Критериями эффекта или нежелательного действия служат лишь те изменения в состоянии больного, которые могут быть поставлены в обоснованную связь с применением лекарственного средства. Так, например, убедительным показателем антикоагулянтного действия гепарина является удлинение времени свертывания крови.

Сравнительная ценность клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования как средств объективного контроля фармакотерапии определяется степенью специфичности выявляемых с их помощью изменений для действия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей их специфичности. Так, например, контроль насыщения дигоксином по динамике клинических проявлений сердечной недостаточности и изменений ЭКГ более адекватен и лучше способствует выявлению дигиталисной интоксикации, чем по динамике концентрации препарата в крови, которая выражается количественными параметрами, но не отражает действия дигоксина на миокард.

Ошибки при оценке действий лекарственного средства наиболее часто связаны с недостаточным учетом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь этих изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить еще и такие причины, как психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту плацебо , смежный эффект применяемого одновременно другого средства (например, исчезновение экстрасистол при действии антиангинального, а не антиаритмического, препарата, применяемого одновременно), а также не связанное с лечением восстановление нарушенных функций или регресс патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления или ремиссии болезни. Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием лекарственных средств позволяет своевременно пересмотреть показания к отдельным средствам, отменить ненужные (например, при достаточности смежного эффекта) или заменить на более эффективные.

Обоснование отмены и отмена лекарственных средств завершают фармакотерапию или какой-то ее этап. Продолжение фармакотерапии после выздоровления больного противопоказано. В процессе комплексной фармакотерапии необходимость отмены определенного лекарственного средства или их комбинации обосновывается достижением цели фармакотерапии , что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой послужило показанием к назначению данного препарата. Кроме этого, обоснованием отмены лекарственного средства в процессе терапии могут быть: снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях; преобладание на каком-то этапе терапии противопоказаний над показаниями к назначению лекарственного средства по динамике патологического процесса или и связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата (частным случаем такого обоснования отмены является завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения); проявление токсическогоили побочного действия лекарственного средства, исключающее возможность замены препарата (например, дигиталисная интоксикация является абсолютным противопоказанием к применению всех сердечных гликозидов).

Отмена лекарственного средства абсолютно противопоказана, если оно является единственным средством поддержания жизненно важных функций - дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При некоторых болезнях, а также врожденных и приобретенных патологических состояниях возникает необходимость в так называемой поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненно. Это имеет место в случаях, когда лекарственное средство применяется как средство заместительной фармакотерапии (например, инсулин при сахарном диабете), при формировании лекарственно-зависимого варианта течения болезни с угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоидов при гормонально-зависимом течении бронхиальной астмы), а также при коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружающей среде и на прогноз болезни (например, пожизненное применение сердечных гликозидов у больных с хронической сердечной недостаточностью при пороке сердца).

При показаниях и отсутствии противопоказаний к отмене лекарственного средства врач определяет необходимый темп отмены с учетом того, что изменения в организме, вызванные препаратом, могут приобрести патогенное значение в случае одномоментного прекращения его приема - так называемый синдром отмены. В наибольшей степени это относится к лекарственным средствам, действующим на уровне систем регуляции со структурами обратной связи (см. Функциональные системы ), прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, при отмене длительно применявшихся глюкокортикоидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности (из-за недостатка адренокортикотропного гормона); внезапная отмена клофелина у больных гипертонической болезнью бывает причиной тяжелых гипертензивных кризов и т.д. Возможные варианты отмены включают: прекращение введения лекарственного средства, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения; отмену путем постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений, сопутствующих фармакологическому эффекту (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков или адреноблокирующих средств), или для восстановления подавляющейся лекарством функции (например, секреции адренокортикотропного гормона, подавлявшейся введением глюкокортикоидов); отмену «под прикрытием» другого фармакологического препарата, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена глюкокортикоидов на фоне применения «гормонсберегающих» противовоспалительных, иммунодепрессивных или других средств. Каждый из перечисленных вариантов выбирают с учетом прогноза так называемого синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвовавших в проявлениях фармакологического эффекта.

Особенности фармакотерапии у детей и лиц пожилого возраста. До середины 20 в. особенности фармакотерапии изучались в основном у детей, и лишь в 60-х гг. в рамках возрастной фармакологии выделилось гериатрическое направление.

Фармакотерапия у детей отличается более сложным подходом к определению ее тактики, т.к. по характеру взаимодействия с большинством лекарственных средств организм ребенка приближается к взросломуорганизму лишь к 12-14 годам. Различия в состоянии систем, реагирующих с лекарством и определяющих его транспорт, метаболизм и выведение в разные периоды постнатального развития ребенка, столь существенны, что исключают какую-либо стандартизацию в тактике фармакотерапии у детей без учета степени развития этих систем на данный возрастной период.

Более всего особенности взаимодействия организма с лекарственным средством выражены у новорожденных и грудных детей. Для биодоступности препаратов в энтеральных лекарственных формах существенное значение в эти периоды имеют богатство кровеносной и лимфатической васкуляризации желудка и кишечника, низкая кислотность желудочного сока (в 3-4 раза ниже, чем у взрослых), высокая проницаемость пор кишечной стенки для крупных молекул. В целом эти особенности облегчают пассивный транспорт лекарственных средств, особенно алкалоидов (кофеина и др.), в то время как биодоступность лекарств, требующих активного транспорта, у грудных детей снижена (хуже всасываются, например, тетрациклин, рибофлавин, ретинол). Количество альбуминов в плазме новорожденных и грудных детей меньше, чем у взрослых, при этом многие лекарственные средства менее прочно связываются белками и легче вытесняются естественными метаболитами, например билирубином. Это создает условия для повышенной десорбции (освобождение от связи с белком) лекарственных средств, связываемых белками (дигоксин, сульфаниламиды и др.), и увеличения свободной фракции препарата в крови с соответствующим возрастанием действия вплоть до токсического, что особенно важно учитывать при гипербилирубинемии новорожденных и при сочетанном применении лекарственных средств, конкурентно связываемых белками плазмы. Некоторые препараты тем медленнее выводятся из крови, чем младше ребенок. Так, период полувыведения из крови сибазона у недоношенных новорожденных в 2 раза длительнее, чем у доношенных, и в 4 раза длительнее, чем у детей 4-8 лет.

Распределение лекарственных средств в организме ребенка происходит по тем же закономерностям, что у взрослого, но проникновение большинства их в различные органы, включая головной мозг, у новорожденных и грудных детей выше, чем у детей старшего возраста, из-за незавершенного развития гистогематических барьеров. Этим обусловлено, в частности, повышенное поступление в мозг различных жирорастворимых лекарственных средств, в т.ч. ряда снотворных, угнетающее действие которых на мозг новорожденных более выражено, чем у взрослых. В то же время многие из этих лекарственных средств в меньшей степени сорбируются тканью мозга, т.к. у новорожденных она содержит меньше липидов. Особенности кинетики водорастворимых лекарственных средств определяются большим объемом внеклеточной воды в организме новорожденных и грудных детей, а также высоким темпом обмена внеклеточной воды (почти в 4 раза более высоким, чем у взрослых), что способствует более быстрому выведению препаратов.

Метаболическая инактивация лекарственных средств у детей ограничена в связи с меньшей массой паренхимы печени, низкой активностью окислительных ферментов и системы детоксикации путем образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, завершающей свое становление только к 12 годам. У новорожденных установлены также качественные отличия в биотрансформации ряда лекарственных средств (например, аминазина, сибазона, промедола), характеризующиеся образованием метаболитов, не обнаруживаемых у детей старшего возраста и у взрослых. Обилие исключений из установленных у взрослых закономерностей требует знания особенностей биотрансформации отдельных препаратов. Известно, например, что у новорожденных и грудных детей значительно замедлен метаболизм амидопирина, бутадиона, сибазона, левомицетина, морфина и ряда других препаратов. Достаточно обоснованным следует считать положение, согласно которому у детей скорость метаболизма лекарственных средств, завершающегося образованием конъюгатов с серной кислотой, существенно не отличается от таковой у взрослых, и для лекарственных средств, инактивируемых в результате образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, метаболизм тем медленнее, чем меньше возраст ребенка.

Выведение лекарств почками у новорожденных и детей первого года жизни в целом замедлено как из-за более низкой, чем у взрослых, клубочковой фильтрации (по выделению креатинина - примерно в 2 раза) и меньшей проницаемости базальной мембраны почечных клубочков, так и вследствие незавершенного развития ферментных систем, обеспечивающих экскрецию в канальцах почек лекарств и их метаболитов. Некоторые препараты, например бензилпенициллин, у детей уже в возрасте 2-3 мес. выводятся с такой же скоростью, как и у взрослых.

При выборе лекарства, кроме особенностей его фармакокинетики у детей, учитывают и особенности его фармакодинамики, которые зависят от уровня развития систем, определяющих реализацию фармакологического эффекта в данном возрасте ребенка. Так, например, гипотензивное действие ганглиоблокаторов у детей первых двух лет жизни проявляется слабо, у грудных детей ослаблен гипертензивный эффект эфедрина при выраженном влиянии на АД мезатона и т.п. Терапевтическую значимость ожидаемого фармакологического эффекта соотносят с риском нежелательных действий препарата, вероятность и характер которых не одинаковы у детей разного возраста и у взрослых. Так, например, по сравнению с детьми старшего возраста у детей первых 3 мес. жизни вероятность развития гемолиза и метгемоглобинемии вследствие применения нитрофуранов, викасола и других препаратов значительно выше, что обусловлено высоким содержанием в их крови фетального гемоглобина. Вероятность токсического действия препаратов в эквивалентных (на единицу массы тела) дозах у новорожденных и грудных детей для некоторых лекарственных средств ниже (адреналин, стрихнин), для других - выше (морфин, левомицетин, тетрациклин и др.). С учетом нежелательных действий лекарственных средств И.В. Маркова и В.И. Калиничева (1980) выделяют группы препаратов, применение которых у новорожденных не более опасно, чем в других возрастных группах (пенициллины, макролиды, нистатин, кофеин, фенобарбитал и др.); лекарственные средства, используемые с осторожностью (атропин, аминазин, амидопирин, сердечные гликозиды, эуфиллин, гентамицин, линкомицин); средства, противопоказанные новорожденным (левомицетин, тетрациклин, канамицин, мономицин, налидиксовая кислота, сульфаниламиды, салицилаты, морфин и морфиноподобные анальгетики).

Определение дозы препарата у детей не может быть ограничено поиском критериев эквивалентности дозе взрослого человека (по массе тела, поверхности тела и др.), так как метаболизм и выведение лекарственных средств у. детей могут качественно отличаться от таковых у взрослых. Средние дозы препаратов определяют из клинического опыта их применения в разных возрастных группах детей. На основании такого опыта устанавливают общие закономерности дозирования в единицах массы (граммах, миллиграммах), объема (каплях, миллилитрах), активности на 1 кг массы тела или 1 м 2 поверхности тела либо на 1 месяц или 1 год жизни ребенка для отдельных лекарственных средств (анаприлин, эуфиллин и др.), а в более сложном выражении - в миллиграммах на 1 кг массы тела для отдельных возрастных периодов (с учетом возрастных изменений систем метаболизма препаратов и реактивности организма ребенка).

Выбор критериев эффекта и средств контроля лекарственного действия у детей во всех возрастных группах ограничен в основном объективными признаками динамики патологического процесса, синдрома или симптома, т.к. субъективные критерии (информативность жалоб больного) значительно менее ценны, чем у взрослых, а у детей первого года жизни вообще отсутствуют. Ограничено также применение объективных инструментальных средств контроля, требующих активного участия больного в исследовании (определенная поза, произвольная задержка или усиление дыхания и др.). Все это создает трудности для обеспечения контролируемой фармакотерапии , особенно у детей раннего возраста. Соответственно повышается значение непрерывного клинического наблюдения за малейшими отклонениями в состоянии различных функций и поведении ребенка на фоне применения лекарственного средства, особенно в ожидаемые сроки его фармакологического действия.

Отмена лекарственных средств у детей производится по тем же обоснованиям, что и у взрослых.

Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста приобретает особенности по мере изменений, которые претерпевают при старении организма обмен веществ, барьерные функции тканей, системы метаболизма и выведения лекарств, а также чувствительность к лекарственным средствам различных органов и реактивность организма в целом. Недостаточная осторожность в выборе и дозировании лекарственных средств для больных пожилого возраста является, по-видимому, одной из причин большей частоты у них побочных действий (по данным разных исследователей, у лиц старше 70 лет побочные действия лекарственных средств наблюдаются в 3-7 раз чаще, чем у больных 20-30 лет).

Биодоступность лекарств, применяемых энтерально в пожилом возрасте, уменьшается из-за снижения секреторной, моторной и всасывательной функций желудочно-кишечного тракта. На распределение препаратов влияет характерное для лиц пожилого и старческого возраста снижение содержания воды в организме и количества альбуминов в крови, уменьшение массы большинства органов, числа функционирующих кровеносных сосудов и сужение их просвета, изменение проницаемости гистогематических барьеров. Масса паренхимы печени у лиц старше 70 лет уменьшена, антитоксическая функция печени снижена, активность окислительных ферментов ослаблена. С этим связано замедление метаболизма лекарственных средств, в частности тех, инактивация которых завершается образованием сульфатов. Сокращается и скорость выведения лекарственных средств почками в связи с ослаблением энергозависимой экскреции через эпителий канальцев, уменьшением числа функционирующих нефронов (у лиц старше 70 лет их становится на 30- 50% меньше), снижением эффективности почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации.

Тактики фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста должна предусматривать: ограничение выбора лекарственных средств малотоксичными: назначение более высоких доз при начальном применении препаратов в энтеральных лекарственных формах; снижение дозы препаратов (особенно при парентеральном введении), выделяемых почками либо замедленно метаболизируемых в печени. Дозы некоторых лекарственных средств (нейролептики, кардиотонические средства, диуретики и др.), рекомендуемых лицам пожилого и старческого возраста для начального применения, составляют в среднем 1 / 2 дозы взрослого человека среднего возраста. Однако эти положения распространяются далеко не на все лекарственные средства (например, витамины, многие антибиотики и сульфаниламиды могут применяться в обычных дозах), поэтому для выработки рациональной тактики фармакотерапии следует учитывать своеобразие фармакологических эффектов, которое у лиц пожилого и старческого возраста определяется изменениями чувствительности к определенным лекарственным средствам и даже качественными изменениями реакций на отдельные препараты.

У лиц пожилого и старческого возраста установлены закономерные особенности реакций на лекарственные средства, действующие на ц.н.с., что связывают, в частности, с нарастанием по мере старения организма дистрофических изменений в нейронах, с уменьшением числа нервных клеток и количества аксонов, а также со снижением функциональной активности ц.н.с. Показано, что для проявления возбуждающего действия на ц.н.с. фенамина, стрихнина, эфедрина у лиц пожилого возраста необходимы большие дозы этих препаратов, чем у лиц среднего возраста. К лекарственным средствам, угнетающим ц.н.с., в частности к барбитуратам и другим снотворным средствам. нейролептикам разных групп, включая резерпин, наркотическим анальгетикам, некоторым производным бензодиазепина (хлозепид) и др., отмечается, наоборот, повышенная чувствительность. Прямой фармакологический аффект этих препаратов достигается меньшими дозами и нередко сочетается с выраженными проявлениями нежелательного действия (угнетение дыхания, мышечная релаксация, возбуждение рвотного центра), применение же этих лекарственных средств в дозах, являющихся терапевтическими для лиц среднего возраста, часто приводит к интоксикации. Т.о., следует соблюдать особую осторожность при применении у лиц пожилого возраста даже малотоксичных снотворных и седативных средств (описаны, например, отравления бромидами), тем более нейролептиков.

У лиц пожилого возраста чаще, чем в других возрастных группах, возникает необходимость в применении кардиотонических, гипотензивных и диуретических средств. Клинические наблюдения указывают на повышенную чувствительность миокарда лиц пожилого возраста к токсическому действию сердечных гликозидов. Это делает предпочтительным выбор малокумулирующих препаратов, медленные темпы начальной дигитализации и требует более частого контроля адекватности подобранной дозы. При выборе гипотензивных средств учитывают повышенную опасность резкого снижения АД и пртостатического коллапса при применении ганглиоблокаторов, симпатолитиков, а также нежелательное влияние на ц.н.с. ряда препаратов (резерпин, дегидралазин). Под влиянием салуретиков у лиц пожилого возраста может возникать более выраженная потеря калия (на единицу объема диуреза) при худшей, чем у лиц среднего возраста, переносимости этих потерь и способности к восстановлению электролитного баланса. В то же время нередко отмечается повышенная чувствительность к действию антагонистов альдостерона, вследствие чего они могут применяться в меньших дозах.

Имеются основания считать, что повышению эффективности и снижению нежелательных последствий фармакотерапии улиц пожилого и старческого возраста способствует одновременное применение витаминных комплексов, в частности витаминов В 1 , В 6 , В 15 .

Особенности фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей. Предотвращение нежелательных влияний на плод и на грудного ребенка лекарственных средств, проникающих через плаценту или выделяемых с молоком матери, занимает центральное место в тактике фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей.

Особенности фармакотерапии у беременных женщин во многом определяются прогнозомвлияния лекарственного средства на развивающийся плод. Плацентарный барьер проницаем в разной степени для подавляющего большинства лекарственных средств. Попадая в кровь и ткани плода, препарат может обусловить: фармакологический эффект; эмбриотоксическое действие, нарушение развития плода, тератогенное действие.

Фармакологический эффект в организме плода в зависимости от дозы препарата может существенно отличаться от наблюдаемого у беременной женщины. Так, назначение беременной антикоагулянтов непрямого действия в дозах, которые вызывают у нее умеренное снижение протромбина, может обусловить множественные кровоизлияния в тканях плода. Количественные и качественные особенности фармакологического эффекта в организме плода определяются несовершенным развитием его систем, взаимодействующих с лекарственными средствами, особенностями распределения их в тканях (например, в головном мозге плода мезатона накапливается в 3 раза больше, чем у беременной), метаболизма и выведения.

Эмбриотоксическое действие в наибольшей степени присуще лекарственным средствам, инактивируемым путем их метаболизма, т.к. энзимная активность микросом печени у плода низкая. Несовершенным метаболизмом объясняются высокая токсичность для плода левомицетина, морфина, барбитуратов короткого действия (гексенал, тиопентал-натрий) при меньшей токсичности барбитуратов длительного действия (барбитал, фенобарбитал), которые выводятся из организма преимущественно в неизмененном виде. Своеобразной формой необычного действия лекарственных средств, вытесняющих связанный с белком билирубин, является так называемая желтуха мозговых ядер. Она наблюдается у плода при назначении беременным длительно или в высоких дозах лекарственных средств, связываемых белками плазмы (сульфаниламиды, сибазон, гидрокортизон и др.), и объясняется слабостью гематоэнцефалического барьера у плода и непрочной связью билирубина с белком плазмы.

Опосредованное влияние лекарственных средств на развитие плода имеет разные формы. К ним относятся, например, нарушения дыхания плода вследствие снижения плацентарного кровотока или гипоксемии при применении беременными женщинами адреномиметиков, вызывающих спазм сосудов, средств, связывающих гемоглобин (нитриты), препаратов, провоцирующих у беременной обострение бронхиальной астмы (ацетилсалициловая кислота и др.); дефицит витаминов группы В при применении антибиотиков, диуретиков, слабительных средств; дефицит кальция при применении тетрациклина; синдром гиперкортицизма за счет вытеснения кортизола препаратами, связываемыми белками плазмы.

Тератогенное действие лекарственных средств в наибольшей степени проявляется в так называеые критические периоды эмбриогенеза - период имплантации (первая неделя после зачатия), период плацентации (9-12-я недели) и особенно в период органогенеза (3-6-я недели беременности). Со II триместра беременности вероятность тератогенного действия лекарственных средств снижается, но полностью не исключена, т.к. тонкие процессы функциональной дифференцировки тканей плода продолжаются. Полагают, что тератогенное действие некоторых препаратов объясняется их способностью включаться в обмен веществ плода из-за сходства их химического строения с естественными метаболитами (например, тератогенную активность галидомида связывали со сходством его с рибофлавином). В экспериментах на животных аномалии развития плода вызывает большое число лекарственных средств, но поскольку установлены и видовые различия, ценность экспериментальных данных для прогноза тератогенного влияния отдельных препаратов у человека не высока. Из средств, влияющих на ц.н.с., тератогенная активность обнаружена, кроме талидомида, у производных фенотиазина (вызывают различные аномалии развития у животных и фокомелию у человека), резерпина, мепротана, хлозепида; экспериментально установлена высокая тератогенная активность некоторых витаминных препаратов, в частности ретинола (расщепление неба у 100% животных, анэнцефалия у 50%. возможны микрофтальмия, отсутствие хрусталика), никотиновой кислоты, а также бензилпенициллина (синдактилия у 45% животных), адренокортикотропного гормона, кортизона, цитостатических средств.

Т.о., с учетом влияния лекарственных средств на плод любая фармакотерапия в I триместре беременности имеет относительные противопоказания в связи с неполными в настоящее время данными о тератогенной активности препаратов. В последующие периоды беременности остаются противопоказания к препаратам с эмбриотоксическим действием и нарушающим нормальное развитие плода, а также к лекарственным средствам, влияющим на родовую деятельность. Фармакотерапия осуществляется в этот период только по серьезным показаниям, включая возникновение болезней, которые сами по себе нарушают течение беременности и развитие плода.

Наиболее часто необходимость в применении лекарственных средств у беременных женщин возникает в связи с инфекционными болезнями, а также с флеботромбозами, нередко осложняющими течение беременности, артериальной гипертензией, отеками. При выборе препаратов в этих случаях учитывают их сравнительную опасность для плода в данный период беременности.

Из антибактериальных средств в первом триместре беременности преимущества имеют ампициллин, не обладающий тератогенной активностью, оксациллин, плохо проникающий через плацентарный барьер, сочетание этих препаратов (ампиокс), а также цефалоспорины . Однако в высоких дозах эти препараты, как и сульфаниламиды, могут обусловить появление у плода «желтухи мозговых ядер». Относительно плохо проникает через плацентарный барьер эритромицин (концентрации в плазме плода в 5 раз меньше, чем в плазме матери). В I триместре беременности противопоказаны сульфаниламиды пролонгированного действия, т.к. они обладают тератогенной активностью. Во все периоды беременности следует исключить применение тетрациклина и левомицетина, обладающих выраженным эмбриотоксическим действием.

Из антикоагулянтов предпочтителен гепарин, который не проходит через плацентарный барьер и потому безвреден для плода. Непрямые антикоагулянты противопоказаны не только из-за опасности геморрагий у плода, их применение в первом триместре беременности угрожает также аномалиями развития.

Гипотензивные средства и диуретики часто применяют при токсикозе второй половины беременности, когда тератогенное действие маловероятно. Предпочтительнее введение метилдофы, реже октадина, при гипертензивных кризах внутривенно - апрессина (40-100 мг ) и дихлотиазида (150-200 мг ) в виде однократных вливаний (следует помнить, что длительное применение дихлотиазида обусловливает развитие у плода гипергликемии, гипербилирубинемии, тромбоцитопении). Резерпин, биотрансформация которого замедлена даже у новорожденного, в суточной дозе для беременной более 0,5 мг может обусловить гиперсекрецию в носу и бронхах плода и вследствие этогообструкцию дыхательных путей. Применения ганглиоблокаторов избегают из-за угрозы мекониевой непроходимости у плода.

Из диуретических средств тератогенной активностью обладает фуросемид, но во второй половине беременности его применение практически не ограничивают. При использовании дихлотиазида у беременных с преэклампсией учитывают возможность повышения при этом уровня мочевой кислоты в крови.

Особенности фармакотерапии у кормящих матерей сводятся к снижению опасности нежелательного действия препаратов, принимаемых матерью, на грудного ребенка. Попадают при кормлении в организм ребенка и могут оказать токсическое действие препараты, применяемые для обмывания сосков, в частности растворы борной кислоты (кумулируют в тканях ребенка, приводят к метаболическому ацидозу и поражению почек) и ацетата свинца (угроза свинцовой интоксикации с развитием энцефалопатии). Женщины, применяющие такие растворы, должны перед кормлением ребенка тщательно обмывать соски водой.

Выделение разных лекарственных средств молочной железой различно; концентрация некоторых из них (например, тиоурацила) в грудном молоке может быть в несколько раз большей, чем в плазме крови матери, что может обусловить и фармакологические эффекты, и токсическое действие на организм ребенка. Даже небольшое количество лекарственных средств, проникающее в грудное молоко, не всегда безопасно как в отношении токсического действия (из-за несовершенства метаболизма лекарственных средств в организме грудного ребенка), так и вследствие возможной сенсибилизации организма ребенка с формированием лекарственной аллергии . Противопоказаны кормящим матерям соли лития, тиоурацил, налидиксовая кислота, амантадин, препараты золота, радиоактивные препараты кальция, йода. Чем меньше возраст грудного ребенка, тем более противопоказано лечение матери изониазидом (нарушает усвоение витамина В 6), левомицетином (токсическое действие), тетрациклинами (нарушение развития у ребенка зубов, скелета); с осторожностью должны применяться сульфаниламиды, салицилаты. При необходимости использования кормящей матерью этих препаратов длительно или в высоких дозах целесообразно переводить ребенка на искусственное вскармливание.

Библиогр.: Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии, М., 1965; Западнюк В.И. Гериатрическая фармакология, Киев, 1977; Маркова И.В. и Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология, Л., 1980; Хмелевская С.С. Организация лекарственной помощи лицам пожилого и старческого возраста, Киев, 1983.

Для цитирования: Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // РМЖ. 2002. №6. С. 294

Институт ревматологии РАМН, Москва

Р евматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. РА - чрезвычайно распространенное заболевание, поражающее примерно 1% населения земного шара. К кардинальным признакам РА относится неуклонно прогрессирующее поражение суставов (хронические боли, деформация, нарушение функции), приводящее к инвалидности и даже снижению продолжительности жизни пациентов (рис. 1).

Рис. 1. Ревматоидный артрит: варианты течения

Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов («дисбалансом») нормальных (иммуно) регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Это приводит к быстрой трансформации физиологической (защитной) острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА. При РА преобладает Th1 тип иммунного ответа, характеризующийся гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли (ФНО)-a (рис. 2). Следует особо подчеркнуть, что прогрессирование РА является динамически развивающимся процессом, который (как с точки зрения патогенетических механизмов, так и клинико-инструментальных и лабораторных проявлений) условно подразделяется на несколько стадий:

Рис. 2. Роль цитокинов в развитии ревматоидного артрита

• ранняя (бессимптомная) стадия, характеризующаяся сосудистой и клеточной активацей;
• развернутая (быстрая хронизация воспаления) стадия, проявляющаяся нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, клеточной миграцией, инфильтрацией активированными CD4+Т-лимфоцитами синовиальной ткани, образованием ревматоидных факторов и иммунных комплексов, синтезом «провоспалительных» цитокинов, простагландинов, коллагеназы, металлопротеиназ;
• поздняя стадия, для которой характерна соматическая мутация и дефекты апоптоза синовиальных клеток.

Этиология РА неизвестна , что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Поэтому лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и фармакологии. Однако расшифровка патогенетических механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления, послужила основой для разработки концепции «патогенетической (базисной) терапии» , которая сформировалась более 10 лет назад. К числу «базисных» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Прогресс, достигнутый в лечении РА в последние годы, очень хорошо виден при сопоставлении Международных рекомендаций (Американская коллегия ревматологов) по фармакотерапии РА, опубликованных в 1996 и 2002 годах. За это время разработаны новые «симптоматические» (ЦОГ-2 ингибиторы) и базисные (лефлюномид, «анти-цитокины») препараты (рис. 3), что самое главное - более четко сформулирована концепция «ранней» агрессивной терапии РА.

Рис. 3. Современная фармакотерапия ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита

Основные задачи фармакотерапии РА представлены на рисунке 4. В последние годы стало особенно очевидным, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА , что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Поскольку применение «базисных» препаратов при «раннем» РА позволяет модифицировать течение болезни, лечение РА (как и многих других хронических заболеваний человека, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС и др.) должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3-х месяцев после постановки достоверного диагноза РА (рис. 5). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза, к которым относятся высокие титры ревматоидного фактора, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений (ревматоидные узелки, синдром Шегрена, эписклерит и склерит, интерстициальное поражение легких, перикардит, системный васкулит, синдром Фелти). Например, у серопозитивных пациентов с полиартритом в дебюте болезни вероятность тяжелого эрозивного поражения суставов в течение первых двух лет болезни чрезвычайно высока (70%).

Рис. 4. Задачи терапии ревматоидного артрита

Рис. 5. Важность ранней агрессивной терапии ревматоидного артрита

В то же время следует обратить внимание на трудности дифференциальной диагностики «раннего» РА (< 6-12 мес от начала симптомов) от ряда других ревматических и неревматических заболеваний (грипп, краснуха, парвовирус В19, корь, гепатит, лайм-боррелиоз, серонегативные спондилоартропатии, микрокристаллические артриты, ревматическая лихорадка, СЗСТ, остеоартроз, ревматическая полимиалгия, системные васкулиты, опухолевый артрит и др.), которые могут начинаться с «ревматоидоподобного» поражения суставов. Ниже суммированы клинические и лабораторные признаки, позволяющие заподозрить дебют РА, при наличии которых пациент должен быть незамедлительно направлен на консультацию к врачу-ревматологу (рис. 6). После постановки достоверного диагноза РА (рис. 7) всем больным необходимо провести базовое клиническое (рис. 8), лабораторное и инструментальное (рис. 9) обследование.

Рис. 6. Клинические признаки, позволяющие заподозрить ревматоидный артрит

Рис. 7. Критерии диагноза ревматоидного артрита

Рис. 8. Клиническое обследование пациентов с ревматоидным артритом

Рис. 9. Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с ревматоидным артритом

При каждом визите пациента врач-ревматолог должен оценить активность болезни (рис. 10). Разработаны международные критерии эффективности терапии и клинической ремиссии. По критериям Американской коллегии ревматологов (ACR), свидетельством эффективности терапии может быть 20% улучшение (ACR20) счета припухших и болезненных суставов , наряду с 20% улучшением 3 из 5 следующих параметров: общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценка интенсивности боли по мнению пациента, оценка степени потери трудоспособности и «острофазовых» показателей (рис. 11). Оценка рентгенологического прогрессирования по методу Sharp позволяет оценить влияние терапии на исход болезни (рис. 12).

Рис. 10. Оценка активности ревматоидного артрита

Рис. 11. Критерии эффективности лечения (ACR20 / ACR50 / ACR70)

Рис. 12. Модифицированный метод Sharp

Нестероидные противовоспалительные препараты

Общий план ведения пациентов РА представлен на рисунке 13. Основной метод симптоматического лечения РА - назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с целью уменьшения боли и воспаления в суставах . Условно НПВП подразделяются на коротко-живущие (диклофенак, кетопрофен, лорноксикам (Ксефокам) и др.) (< 6 часов) и длительно-живущие (пироксикам, напроксен и др.) (> 6 часов). Однако четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме и его клинической эффективностью не прослеживается. «Коротко-живущие» препараты могут длительно и в высокой концентрации накапливаться в зоне воспаления, например, в полости сустава. Поэтому одно-двукратный прием «коротко-живу щих» препаратов нередко столь же эффективен, как и многократный. При выборе НПВП необходимо учитывать ряд факторов: эффективность, переносимость, безопасность и стоимость препаратов. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются так называемые селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2. Ограничением монотерапии НПВП является то, что эти препараты редко полностью подавляют клинические проявления артрита, не влияют на прогрессирование повреждения суставов и вызывают побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста. К факторам риска желудочно-кишечных побочных эффектов относятся пожилой возраст (старше 75 лет), «язвенный» анамнез, сочетанное применение глюкокортикостероидов, тяжелые сопутствующие заболевания, прием высоких доз НПВП или одномоментное применение нескольких препаратов. Для профилактики и лечения НПВП-индуцировнных поражений ЖКТ можно использовать блокаторы H 2 -гистаминовых рецепторов (только высокие дозы), ингибиторы протонной помпы и мизопростол. Следует подчеркнуть: хотя симптомы диспепсии, очень часто возникающие на фоне приема НПВП, нередко купируются низкими дозами блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов, их прием не только не уменьшает, но может даже увеличивать риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (прободений, перфоративных язв и желудочных кровотечений). Хотя селективные ингибиторы ЦОГ-2 существенно реже вызывают поражение ЖКТ, чем «стандартные» НПВП, на фоне их приема также могут возникать нежелательные эффекты, включая симптомы диспепсии, замедление заживления язв желудка и 12-перстной кишки, задержка жидкости, повышение артериального давления. Кроме того, в одном исследовании было показано, что у пациентов РА, принимавших селективный ингибитор ЦОГ-2 (рофекоксиб), отмечается более высокая частота тромботических осложнений (инфаркт миокарда), чем у пациентов, принимающих напроксен. Однако данные других исследований свидетельствуют о том, что применение других селективных ингибиторов ЦОГ-2 - мелоксикама и целекоксиба не приводит к нарастанию частоты кардиоваскулярных тромбозов, по сравнению с пациентами, принимавшими «стандартные» НПВП. Применение как «стандартных» НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2 должно проводиться с особой осторожностью у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом или отеками, связанными с застойной сердечной недостаточностью, нефротическим синдромом, циррозом печени и при повышении креатинина более 2,5 мг%.

Рис. 13. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом

Глюкокортикоиды

Лечение низкими (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко позволяет адекватно контролировать ревматоидные воспаления , не уступая в этом отношении «базисным» противоревматическим препаратам приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с «ранним» активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование «базисных» препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Лечение низкими (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко, не уступая в этом отношении «базисным» противоревматическим препаратам приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с «ранним» активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование «базисных» препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон, дексаметазон) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не доказано.

Локальная терапия ГКС имеет вспомогательное значение. Ее целью является подавление активного синовита в начале болезни и его обострений в 1 или нескольких суставах, улучшение функции суставов. Однако глюкокортикоиды оказывают влияние только на локальный процесс (а РА - системное заболевание) и вызывают только временное улучшение. Наиболее эффективны пролонгированные глюкокортикоиды (триамцинолон, метилпреднизолон) и особенно бетаметазон. Следует иметь в виду, что не каждое обострение моноартрита при РА связано с активностью самого заболевания, это может быть проявление инфекционного или микрокристаллического артрита. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГКС в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность «базисной» терапии.

Хотя у пациентов РА наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы ГКС перорально, отмечается увеличение риска остеопоретических переломов. Это диктует необходимость периодического определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью методов костной денситометрии (примерно раз в 12 мес) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и колекальциферола (400-800 МЕ в сутки) с момента назначения ГКС. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.

Базисная терапия

Эффективность «базисных» препаратов в виде моно- (табл. 1) или комбинированной (табл. 2) терапии в отношении контролирования симптомов поражения суставов, положительное влияние на рентгенологическое прогрессирование, функциональный статус и качество жизни, строго доказана в процессе плацебо-контролируемых исследованиях. Полагают, что их применение позволяет снизить общую стоимость медицинского обслуживания пациентов, а рано начатая адекватная «базисная» терапия может способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов РА. Показанием для незамедлительного (в течение 3-х месяцев) назначения «базисных» препаратов является достоверный РА, при котором, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или СРБ, и/или признаки эрозивного поражения суставов.

Характеристика «базисных» препаратов, применяемых для лечения РА, представлена в таблицах 3 и 4. «Базисная» терапия снижает потребность в НПВП и глюкокортикоидах (а следовательно, вероятность развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), позволяет улучшить качество жизни и отдаленный прогноз. К «недостаткам» базисной терапии следует отнести необходимость тщательного мониторинга за развитием побочных эффектов (табл. 5-7).

Выбор того или иного «базисного» препарата зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть по возможности индивидуализирован. К сожалению, сравнению эффективности и безопасности различных «базисных» препаратов и комбинированной терапии несколькими «базисными» препаратами посвящено относительно мало исследований. У женщин детородного возраста на фоне приема большинства «базисных» препаратов необходима эффективная контрацепция, а случае наступления беременности или при кормлении грудью режим приема «базисных» препаратов должен быть модифицирован.

Учитывая высокую безопасность, многие ревматологи предпочитают начинать «базисную» терапию с назначения гидроксихлорохина или сульфасалазина , эффективность которых (особенно у пациентов с «ранним» РА) с умеренной активностью доказана во многих исследованиях. Хотя монотерапия гидроксихлорохином не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов, в целом она достаточно эффективна в отношении улучшения отдаленного прогноза болезни. Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин в течение первого месяца от начала терапии. Кроме того, на фоне лечения отмечается замедление рентгенологического прогрессирования болезни. Побочные эффекты в виде тошноты и болей в животе выражены умеренно и обычно развиваются в течение первых нескольких месяцев терапии. Частота побочных эффектов уменьшается при медленном увеличении дозы препарата. Однако лейкопения и другие более тяжелые побочные эффекты могут развиться в любой период лечения, что диктует необходимость периодического лабораторного обследования. При отсутствии клинического эффекта в течение 4 месяцев необходимо назначение другого «базисного» препарата.

У пациентов с «активным» РА или имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза препаратом «выбора» является метотрексат , который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность. Это позволяет рассматривать его в качестве «золотого стандарта» фармакотерапии РА при проведении испытаний эффективности и безопасных новых «базисных» препаратов. Имеются данные о том, что более 50% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно больше, чем других «базисных» препаратов. В целом, прекращение лечения метотрексатом чаще связано с развитием побочных эффектов, чем с неэффективностью лечения. Частоту многих побочных эффектов (стоматит, тошнота, диарея, алопеция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты, без потери эффективности. Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких и злоупотребление алкоголем. Несмотря на то, что наиболее частым побочным эффектом является увеличение печеночных ферментов, риск тяжелого поражения печени низок. Проведение биопсии печени показано только пациентам со стойким увеличением уровня печеночных ферментов после прекращения приема препарата.

Пациентам, которым противопоказано лечение метотрексатом, у которых на фоне лечения метотрексатом (до 25 мг/нед) не удается достигнуть стойкого клинического улучшения или развиваются побочные эффекты, показано назначение нового «базисного» препарата лефлюномида , «биологических» агентов , или других «базисных» препаратов в виде моно- или комбинированной терапии (рис. 14). Снижение активности РА и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне лечения лефлюномида выражено в той же степени, что и при использовании метотрексата. Кроме того, лефлюномид может быть с успехом использован в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна. Однако у пациентов, получающих комбинированную терапию метотрексатом и лефлюномидом, увеличение концентрации печеночных ферментов наблюдается значительно чаше, чем на фоне монотерапии лефлюномидом. Необходимо иметь в виду, что поскольку метаболизм лефлюномида зависит от печеночной энтероциркуляции, этот препарат имеет очень длительный период полувыведения и может задерживаться в организме более 2-х лет. Для его элиминации рекомендуется использовать холестирамин. Противопоказаниями для использования лефлюномида являются заболевания печени, имунодефициты, применение римфапицина, вызывающего увеличение концентрации лефлюномида.

Рис. 14. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом при неэффективности метотрексата

К числу эффективных препаратов для лечения РА относятся соли золота. D-пеницилламин и циклоспорин А в настоящее время применяются реже, в первую очередь из-за побочных эффектов. Например, на фоне D-пеницилламина описано развитие аутоимммунных синдромов (миастения гравис, синдром Гудпасчера, полимиозит). Длительное применение циклоспорина А лимитируется развитием артериальной гипертензии и дозозависимого нарушения функции почек, которое иногда сохраняется после отмены препарата. Кроме того, многие препараты могут вызывать увеличение уровня циклоспорина А в сыворотке крови и таким образом способствовать нефротоксичности последнего. Поэтому циклосопорин А рекомендуется применять преимущественно у пациентов РА, которые «рефрактерны» к другим «базисным» препаратам.

«Антицитокиновая» терапия

Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии РА связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические» агенты («biologic» agents), механизм действия которых связан с подавлением синтеза «провоспалительных» цитокинов - ФНО-a и ИЛ-1, играющих, как уже отмечалось, фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. В настоящее время при лечении РА используют 3 группы препаратов, 2 из которых - моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a - инфликсимаб (Ремикейд) и рекомбинантный растворимый ФНО-a рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) - ингибируют синтез и биологические эффекты ФНО-a и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 (Anakinra), подавляющий функциональную активность ИЛ-1. Получены данные, что применение биологических ингибиторов ФНО-a и ИЛ-1 позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными «базисными» препаратами. Все препараты эффективны в сочетании с метотрексатом, у пациентов с активным РА, не отвечающих на монотерапию метотрексатом. Инфликсимаб разрешен к применению в сочетании с метотрексатом, а Etanercept и Anakinra - в качестве монотерапии или в комбинации с другим «базисными» препаратами, за исключением «биологических» ингибиторов ФНО-a .

Экстракорпоральные процедуры

В комплексном лечении тяжелого, резистетного к стандартной «базисной» терапии РА целесообразно назначение различных экстракорпоральных процедур, включая плазмаферез и иммуноадсорбцию с использованием белка А стафилококка .

Комбинированная терапия

Поскольку монотерапия «базисными» препаратами во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими «базисными» препаратами (табл. 2). Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин и метотрексат и «тройная» терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорхином. Следует однако подчеркнуть, что хотя комбинация циклоспорина и метотрексата более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при длительном ее применении у части пациентов отмечено развитие артериальной гипертензии и увеличение уровня креатинина.

Более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия «базисными» (метотрексат, лефлюномид) и «биологическими» (инфликсимаб и др.) препаратами.

Нефармакологические методы лечения

Для профилактики прогрессирования деформации суставов следует изменить стереотип двигательной активности. Например, для недопущения развития ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др. Важный компонент лечения РА - лечебная физкультура . При небольшой или умеренной активности показаны различные методы физиотерапии , особенно лазерное облучение пораженных суставов. Санаторно-курортное лечение показано только у больных с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии. В качестве ортопедического пособия применяют ортезы - особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко используют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

Таким образом, за последние 5 лет в лечении РА достигнут значительный прогресс, сушественно больший, чем за все предшествующие годы. Мы надеемся, что практическое использование представленных рекомендаций, основанных на международном опыте лечения РА и «медицине доказательств», позволит существенно улучшить прогноз этого тяжелого заболевания.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических бодезней. Москва, Издательство «М-СИТИ», 1996, 345 стр.

2. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) Москва, «Анко», 2000 Москва,

3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения РМЖ, 2001; 9, 7-8;265-270.

4. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9, 280-284

5. Насонов Е.Д., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. Москва. «СТИН», 1997; 429 стр.

6. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит.Москва, «АНКО», 2001, 328 стр.

7. Harris E,D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med., 1990;322:1277-1289

8. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:713-722.

9. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:723-731.

10. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheumatism.2002;46:328-346.

Фармакотерапия – интегральное понятие, обозначающее совокупность методов лечения, основанных на применении ЛС.

Главный принцип клинической фармакотерапии - рациональность. Выбор препаратов должен быть минимальным по количеству названий и доз и одновременно адекватным тяжести заболевания, чтобы оказать действенную помощь страдающему человеку.

Фармакотерапия должна быть эффективной , т.е. обеспечивать в определенных клинических ситуациях успешное решение поставленных задач лечения. Стратегические цели фармакотерапии могут быть разными: излечение (в традиционном понимании), замедление развития или купирование обострения, профилактика развития заболевания (и его осложнений) или устранение тягостных или прогностических неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях медицинская наука определила основной целью лечения больных контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т.е. субъективно хорошем состоянии больного, физической подвижности, отсутствии болей и дискомфорта, способности обслуживать самого себя, социальной активности).

Основная задача фармакотерапии - повышение качества жизни больного. Качество жизни определяют по следующим критериям:

Физическая подвижность;

Отсутствие болей и дискомфорта;

Способность обслуживать самого себя;

Способность к нормальной социальной активности.

Назначение медикаментозных средств нельзя проводить “на всякий случай”, без определенных показаний.

Риск, связанный с приемом лекарственных средств, стал основной медицинской проблемой за последние 40 лет. Эта озабоченность усилилась после несчастья с талидомидом в 1960-61 гг., когда после приема его беременными женщинами, родились дети, ужаснувшие мир своим уродством. Это был исключительно драматический пример из всей практики лекарственной терапии.

Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:

1.Этиотропная (устранение причины заболевания).

2.Патогенетическая (влияющая на механизм развития заболевания).

3.Заместительная (компенсация недостатка в организме жизненно важных веществ).

4.Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или симптомов заболевания).

5.Общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма).

6.Профилактическая (предупреждение развития острого процесса или обострения хронического).

При остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотропной или патогенетической фармакотерапии. При обострении хронических заболеваний выбор вида фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возраста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в большинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.

Перед началом фармакотерапии следует определить необходимость ее проведения.

Если вмешательство в течение заболевания необходимо, препарат можно назначать при условии, что вероятность его терапевтического эффекта больше вероятности нежелательных последствий его применения.

Фармакотерапия не показана, если заболевание не изменяет качества жизни больного, прогнозируемый ее исход не зависит от применения ЛС, а также, если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

Один из важнейших принципов клинической фармакологии – назначать лекарство, когда для этого есть показания.

Назначение «на всякий случай» витаминов группы В, проявляющих у ряда людей аллергенные свойства, повышает число анафилактических реакций.

Повышенная температура – это защитная реакция организма, и в подавляющем числе случаев при температуре ниже 38 С назначение жаропонижающих не требуется.

«Притчей во языцех» стало рутинное назначение антибиотиков при вирусных заболеваниях с первого дня болезни для «профилактики вторичной инфекции».

Доказано, что число бактериальных осложнений при вирусной инфекции не зависит от применения антибиотиков, а при ретроспективном анализе случаев АШ на антибиотики с летальным исходом было установлено, что в 60% случаев показаний для их назначения не было.

При этом стоит обращать внимание на репутацию фирмы, производящей лекарства, поскольку одни и те же лекарства, производимые разными фирмами, могут иметь серьезные качественные отличия.

Патологические изменения в костно-суставном аппарате возникали еще у наших далеких предков. А современная медицина приводит неутешительные факты: более половины населения нашей страны (старше 65 лет) страдают от заболевания суставов; одно из них — артроз — не поражает только 3 % пожилых людей, остальные сталкиваются с его проявлениями. Ревматоидный полиартрит через 5 лет от начала своего развития приводит к утрате трудоспособности. Главная причина этого явления — отсутствие адекватного лечения, поэтому был разработан международный протокол лечения хронических заболеваний суставов.

Боль как постоянный спутник жизни

Практически для каждого человека с диагнозом «полиартрит», боль превращается в постоянного спутника жизни. Чаще всего болевые ощущения связаны с развитием воспаления внутреннего слоя суставной сумки, которая покрывает поверхность всех элементов, образующих сустав (включая сухожилия), кроме хрящевых участков. Основные функции этого слоя — питание хряща, амортизация и защита полости сустава от проникновения внутрь нее инфекции.

Исследования показывают печальную картину:

• у 1/5 всех больных полиартритом постоянные болевые ощущения по интенсивности превышают средний порог;
• интенсивность боли влияет на продолжительность жизни пожилых людей больше, чем риск развития угрожающих жизни состояний.

Острая боль становится причиной развития функциональной неполноценности сустава уже на ранних стадиях заболевания. Она погружает человека в состояние постоянного эмоционального напряжения, тревоги и даже депрессии, что, в свою очередь, приводит к сердечно-сосудистым нарушениям. Поэтому устранение болевого синдрома — первоочередная задача лечения полиартрита любого происхождения.

Официальные стандарты фармакотерапии

Первая проблема, на решение которой направлены звенья цепочки правильно подобранной терапии — снятие болевых ощущений. В традиционной фармакологической практике с этой целью используются анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства.

Первое звено: противовоспалительная терапия

Воспаление сустава протекает с выделением специфических белков(медиаторов воспаления), которые вызывают распад суставных тканей и появление общих симптомов: повышенной температуры тела, утомляемости, слабости. НПВС подавляют синтез этих белков и улучшают общее самочувствие. Обычно назначаются следующие препараты:

• диклофенак;
• индометацин;
• пироксикам;
• ибупрофен.

Но у представителей этой группы препаратов есть масса побочных эффектов, обусловливающих развитие вторичных патологий на фоне основного лечения. Так установлены следующие виды отрицательного влияния этих лекарств на организм больного:

• повреждение желудочно-кишечного тракта, способность провоцировать образование эрозий и кровотечения;
• повреждение ткани почек, вызывающее развитие интерстициального нефрита;
• выраженное негативное влияние на клетки и функцию печени;
• опасность применения у больных с сопутствующими заболеваниями легких, в связи со способностью провоцировать приступы бронхоспазма;
• замедление процессов восстановления хрящевой прослойки сустава;
• повышение артериального давления.

Эти побочные действия существенно снижают качество жизни пациентов, больных полиартритом. Поэтому специалисты-фармакологи направили свои усилия на создание нового поколения противовоспалительных средств и добились неплохих результатов.

Препараты нового поколения (так называемые селективные ингибиторы ЦОГ2) способны подавлять синтез белков, провоцирующих воспаление не только в суставах, но и других органах и тканях, в частности сосудах. При этом они обладают рядом преимуществ перед своими предшественниками:

• значительно реже вызывают развитие вторичной патологии со стороны органов пищеварительной системы;
• не оказывают отрицательного влияния на процессы синтеза новых клеток хрящевой ткани сустава;
• не разрушают почечные ткани;
• тормозят процессы образования клеток, разрушающих костную ткань, поэтому особенно эффективны при сопутствующем остеопорозе;
• могут применяться у больных с артериальной гипертензией, так как не оказывают существенного влияния на повышение цифр артериального давления;
• могут применяться длительно в качестве основного фармацевтического средства у больных деформирующим остеоартрозом с выраженным стойким болевым синдромом.

Однако многие лечащие врачи упорно продолжают лечить полиартрит препаратами из другой группы НПВС, придерживаясь устаревших стандартов лечения. Кроме того, существуют необоснованные предположения по поводу негативного влияния селективных ингибиторов ЦОГ 2 на состояние сердечно-сосудистой системы и их способности вызывать нарушение работы печени. Последние исследования доказывают несостоятельность подобных утверждений.

Основные представители этой группы препаратов:

• нимесулид;
• мелоксикам;
• целебрекс (целекоксиб);
• рофекоксиб;
• этодолак;
• цимикоксиб и другие коксибы;
• лорноксикам.

Однако при приеме даже самого эффективного из этих средств необходимо найти оптимальную дозу, так как малые количества приводит к недостаточности эффекта, а слишком большие дозы токсичны. Нимесулид (найз) наиболее эффективен в суточной дозировке 200 мг; мелоксикам — 15 мг, целебрекс — 100-400, в среднем 200 мг.

Второе звено: анальгетики

Европейские и отечественные ревматологи придерживаются той точки зрения, что основным препаратом для лечения полиартрита должно стать именно обезболивающее средство, а курс приема НПВС должен уходить на второй план и быть как можно короче. Но с учетом того, что полиартрит — длительно текущее заболевание, которому сопутствует постоянное воспаление суставных элементов, многие специалисты все-таки выводят на 1 место нестероидные противовоспалительные препараты.

Наиболее известные среди использующихся анальгетиков лекарственные средства: катадолон, реопирин и бутадион. Последний препарат выпускается также в форме мази, что позволяет применять его локально в очаге поражения.

Третье звено: хондропротекторы

Хондропротекторы — это препараты замедленного действия, позволяющие держать под контролем процессы, происходящие внутри сустава при полиартрите. Они базируются на одной из 2-х основных составляющих хрящевой ткани: глюкозамине и хондроитине. Существуют препараты, включающие оба этих компонента.

Принципиального различия в эффектах от приема одного из вышеуказанных компонентов нет, так как в организме они тесно связаны: глюкозамин стимулирует выработку хондроитина, а хондроитин, распадаясь, образует глюкозамин. Оба этих средства позволяют не только замедлить распад хрящевых прослоек сустава, но и частично восстановить их. Кроме того, доказано, что данные препараты оказывают обезболивающее и противовоспалительное действие. Противовоспалительные свойства хондроитина позволяют рассматривать его как перспективный препарат для лечения заболеваний, не связанных с опорно-двигательным аппаратом.

Основные лекарственные средства данной группы:

• терафлекс (комплексный препарат);
• хондроитина сульфат;
• дона (монопрепарат на основе глюкозамина);
• артра.

Все они должны приниматься длительно, так как первый эффект проявляется только спустя месяц от начала приема.

Четвертое звено: миорелаксанты

Эти препараты устраняют рефлекторные мышечные спазмы как один из факторов, провоцирующих развитие болевого синдрома. Они примерно на 1/4 повышают терапевтическую активность нестероидных противовоспалительных средств.

Применение миорелаксантов помогает получить следующий эффект:

• уменьшить болевой синдром;
• предотвратить образование контрактур;
• улучшить функцию опорно-двигательного аппарата.

В основном используются релаксанты центрального типа действия: сирдалуд, мидокалм, баклофен, транксен, диазепам. Все они обладают широким спектром побочных действий: вызывают сонливость, мышечную слабость, сухость во рту, понижают артериальное давление. Самыми мягкими препаратами считаются сирдалуд и мидокалм.

Народные средства как дополнение к основному лечению

Народная медицина предлагает большое разнообразие средств для лечения полиартрита. Наиболее эффективными из них являются средства апи- и фитотерапии.

Популярны среди больных полиартритом лечение при помощи компрессов или растираний различными спиртовыми настойками. Это действительно хороший способ снять боль и несколько уменьшить воспаление, однако нужно помнить, что эффективного патогенетического лечения полиартрита народная медицина предложить все-таки не может. Поэтому ее методы можно использовать только в совокупности с традиционной схемой лечения.

Не следует забывать и о том, что народная медицина часто использует средства на основе растительного сырья. А современные экологические условия заставляют глубоко сомневаться в его качестве и сохранности действующих компонентов.

Обязательно перед лечением болезней консультируйтесь с врачом. Это поможет учесть индивидуальную переносимость, подтвердить диагноз, убедиться в правильности лечения и исключить негативные взаимодействия препаратов. Если вы используете рецепты без консультации с врачом, то это полностью на ваш страх и риск. Вся информация на сайте представлена для ознакомительных целей и не является лечебным пособием. Вся ответственность за применение лежит на вас.

№п/п	Тема	кол-во часов	дата лекции
	Основы фармакотерапии. Фармакотерапия – наука об использовании лекарственных веществ с лечебной целью. Выделяют следующие виды фармакотерапии: этиотропную, патогенетическую, симптоматическую, заместительную и профилактическую. Изучение клинической фармакотерапии, задачи. Изучение клинической фармакокинетики. Основные вопросы фармакодинамики. Связь фармакокинетики и фармакодинамики. Лекарственные средства в современной медицине. Клиническая фармакология в XX веке. Влияние различных факторов на действие лекарственных средств. Механизмы действия лекарственных средств. Избирательность действия лекарственных средств. Дозы, толерантность, передозировка лекарственных средств. Взаимодействие лекарственных средств. Побочное действие лекарственных средств. Роль провизора в решении важных задач фармакотерапии. Терминология.
	Заболевания сердечнососудистой системы. Фармакотерапия гипертензии. Фармакотерапия сердечной недостаточности. Фармакотерапия ишемической болезни сердца. Фармакотерапия стенакордии, нарушений ритма сердца. Выбор препаратов, режима дозирования. Методы оценки эффективности и безопасности. Диагностика, коррекция и профилактика нежелательных лекарственных реакций. Возможные взаимодействия при комбинированном назначении с препаратами других групп.

Тема 1. Основы фармакотерапии

Цель: знать методологию предмета.

План:

Понятие о фармакотерапии как науки.

Виды фармакотерапии.

Основные понятия и термины фармакотерапии.

Задачи и значение фармакотерапии в медицине и фармации.

Пути введения ЛС в организм.

Виды действия лекарственных средств

Совместимость ЛС.

Особенности фармакотерапии у детей и лиц пожилого возраста.

Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста.

Особенности фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей.

Фармакотерапия - раздел фармакологии, изучающий терапию больного лекарственными препаратами.

В зависимости от особенностей воздействия на патологический процесс выделяют следующие виды фармакотерапии:

Этиотропная терапия направлена на устранение причины (этиологию) заболевания или снижение действия причинного фактора болезни, например применение противомикробных препаратов при инфекционных заболеваниях или антидотов (противоядий) при отравлении токсическими веществами. Этот вид терапии наиболее эффективен.

Патогенетическая терапия - действие лекарств, направленных на устранение или подавление механизмов развития болезни. К лекарственным средствам патогенетического вида действия относится большинство фармакотерапевтических средств. Например, применение гипотензивных, антиаритмических, противовоспалительных, психотропных и других средств.

Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов заболевания, устранение или ограничение отдельных проявлений болезни. Использование препаратов, не влияющих на причину или механизм развития болезни. Лекарственные препараты, устраняющие отдельные проявления болезни, называются симптоматическими средствами. Их лечебное действие основано лишь на ослаблении какого-нибудь симптома болезни.

Например, использование обезболивающих препаратов при головной боли, употребление слабительных при запорах или вяжущих средств при поносах, ацетилсалициловой кислоты при простудных заболеваниях.

Заместительная терапия применяется при недостаточности в организме больного биологически активных веществ (гормонов, ферментов, витаминов и др.), введение которых, не устраняя причины заболевания, обеспечивают нормальную жизнь человеку в течение многих лет (сахарный диабет I типа, гипотиреоз, анемии, связанные с дефицитом железа, недостатком витамина В,2 и фолиевой кислоты, хроническая надпочечниковая недостаточность и др.).

Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний. В группу профилактических средств входят некоторые противовирусные, дезинфицирующие препараты, вакцины, сыворотки и др.

В настоящее время в связи с практическими потребностями жизни формируется новое направление - фармаковалеология (валеология- наука о здоровье), призванная укреплять здоровье людей с помощью лекарственных средств адаптогенного и антиоксидантного действия.

Стратегия фармакотерапии сводится к устранению или снижению действия причин, вызывающих заболевания, устранению или угнетению механизмов развития болезни, с одной стороны, а также стимулированию естественных защитных механизмов компенсации и выздоровления - с другой.

Наиболее быстрое и полное выздоровление достигается при одновременном применении лекарственных препаратов, подавляющих причину болезни и механизмы ее развития (патогенез), и средств, усиливающих защитные механизмы организма, поэтому врач иногда вполне оправданно стремится к одновременному назначению нескольких лекарственных средств (полипрагмазия).

Эффективность фармакотерапии повышается тогда, когда она проводится в комплексе с определенным режимом покоя или активности, соответствующей диетой, подходящими физиотерапевтическими процедурами. Она может быть дополнением к хирургическим методам лечения.

В проведении рациональной индивидуальной фармакотерапии, основанной на знании фармакокинетики, метаболизма лекарственных средств, фармакогенетики и фармакодинамики, существенную помощь врачу оказывает провизор – врач-фармацевт.

Клиническая фармакология – наука, изучающая воздействие лекарственных средств на организм больного человека.

Ее задачи:

1) испытания новых фармакологических средств;

2) разработка методов наиболее эффективного и безопасного применения лекарственных препаратов;

3) клинические исследования и переоценка старых препаратов;

4) информационное обеспечение и консультативная помощь медицинским работникам.

Решает вопросы, такие как:

1) выбор лекарственного препарата для лечения конкретного больного;

3) определение пути введения лекарственного вещества;

5) предупреждение и устранение побочных реакций лекарственного вещества.

Помимо теоретических задач, разрабатываемых клинической фармакологией, на практике она решает еще ряд вопросов:

1) выбор лекарственных препаратов для лечения конкретного больного;

2) определение наиболее рациональных лекарственных форм и режима их применения;

3) определение путей введения лекарственного вещества;

4) наблюдение за действием лекарственного средства;

5) предупреждение и устранение побочных реакций и нежелательных последствий взаимодействия лекарственных веществ.

Фармакология - медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов. Слово «фармакология» происходит от греческих слов pharmacon - лекарство и logos - учение, слово. Таким образом, дословный перевод: фармакология - наука о лекарственных средствах, лекарствоведение. Современное лекарствоведение разделяется на фармацию и фармакологию. Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология) изучают физико-химические свойства лекарственных средств, лекарственное сырье растительного и животного происхождения, технологию изготовления лекарственных препаратов на заводе и в аптеке. Фармакология изучает изменения в организме, возникающие под влиянием лекарственных средств (фармакодинамика), а также их всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию (фармакокинетика). Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на биологические системы различной сложности - от целого организма до отдельных клеток, субклеточных образований и циторецепторов.

Лекарственное средство - это одно или несколько веществ, применяемых для лечения и профилактики заболеваний. Лекарственная форма представляет собой удобную для применения форму выпуска лекарственного средства (твердые, жидкие, мягкие, экстракционные и максимально очищенные).

Важной информационной характеристикой лекарственных средств служат их международные непатентованные названия (МНН). Они, идентифицируя активную фармацевтическую субстанцию (в мире - около 8000), обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами здравоохранения и учеными разных стран, являются общественным достоянием и присваиваются Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Коммерческие торговые названия получают готовые одно- или многокомпонентные препараты, выпускаемые в конкретных дозе и лекарственной форме. Коммерческие названия являются собственностью производителя. В России

в номенклатуре лекарственных средств сохранилось только небольшое количество отечественных препаратов, которые имеют традиционные национальные названия.

В российский «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» включены лекарственные средства, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. Перечень регулярно пересматривается и обновляется.

Каждому этапу жизненного цикла лекарственного средства соответствует стандарт «надлежащей практики» (Good Practice ) или кодекс профессиональной деятельности. Стандарты гарантируют эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества готовой продукции, защищают интересы потребителей и способствуют международной торговле путем признания другими странами результатов работ, проведенных в одной стране (табл. 1).

Доклинические фармакологические исследования проводят на лабораторных животных (интактных и с моделями болезней человека), в культуре клеток и их органоидов. Эти исследования должны обеспечивать доказательность и надежность данных при соблюдении принципов гуманного обращения с лабораторными животными. Используют следующие экспериментальные методы:

скрининг (англ. to screen - просеивать) - стандартные методы оценки активности химических соединений в сравнении с действием известных лекарственных средств (эффективность скрининга невелика - в среднем, на один препарат, доводимый до стадии клинических испытаний, приходится 5 - 10 тыс. предварительно проверенных соединений);

углубленное изучение механизма действия с помощью физиологических, биохимических, биофизических, морфогистохимических, электронно-микроскопических методов, методов молекулярной биологии;

исследование фармакокинетики;

определение острой и хронической токсичности;

выявление специфических видов токсичности (иммунотоксический, аллергизирующий, мутагенный, канцерогенный, эмбриотоксический, тератогенный, фетотоксический эффекты, способность вызывать лекарственную зависимость).

Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека - фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачи клинической фармакологии - клинические испытания новых лекарственных средств, переоценка известных препаратов, разработка методов эффективного и безопасного применения лекарств, устранение нежелательных последствий их взаимодействия, проведение фармакокинетических исследований, организация информационной службы.

Таблица 1. Стандарты надлежащей фармацевтической практики

Этап жизненного цикла лекарственного средства	Стандарт
Доклинические исследования	Правила доклинических исследований безопасности и эффективности лекарственных средств { Good Laboratory Practice , GLP )
Клинические испытания	Надлежащая клиническая практика, включающая планирование, проведение, завершение, проверку, анализ результатов клинических испытаний, составление отчетов (Good Clinical Practice , GCP )
Производство	Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (Good ManufacturinG Practice , GMP )
Оптовая торговля	Правила оптовой торговли (Good Distribution Practice, GDP)
Розничная торговля и работа аптек	Правила фармацевтической (аптечной) практики (Good Pharmacy Practice , GPP )

Клинические испытания новых лекарственных средств I - IV фаз (табл. 2) проводят в сравнении с действием эталонных препаратов данной фармакологической группы или плацебо. Плацебо (лат. placebo - понравлюсь) представляет собой лекарственную форму, не содержащую лекарственного средства, имеет такой же внешний вид, запах, вкус, как и настоящий лекарственный препарат. Эффект плацебо особенно имеет значение при внутренних заболеваниях с эмоциональными нарушениями (артериальная гипертензия, стенокардия, бронхиальная астма, язвенная болезнь), неврозе, психических расстройствах, болевых синдромах.

Больные экспериментальной и контрольной групп должны быть одинаковыми по возрасту, форме и стадии заболевания, исходному фоновому лечению. Группы формируют случайным распределением пациентов (рандомизация).

Таблица 2. Фазы клинических испытаний

	На основании результатов доклинических исследований эффективности и безопасности изучают действие лекарственного средства в различных дозах у здоровых добровольцев (5 - 10 человек), чтобы оценить переносимость препарата; определяют параметры фармакокинетики при однократном и повторном приеме, взаимодействие с пищей
	Эффективность и безопасность лекарственного средства в сравнительном плане (плацебо, эталонное средство) изучают у ограниченного контингента пациентов (100 - 200) с заболеванием, для лечения которого препарат предназначен; определяют диапазон его терапевтических доз
	Сравнительное исследование лекарственного средства в установленных терапевтических дозах и конкретных лекарственных формах проводят у большого числа больных разного возраста, включая пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, почек и печени; выявляют взаимодействие с другими препаратами, оценивают фармакоэкономические аспекты. На основании результатов этой фазы испытаний принимают решение о регистрации препарата
	Фаза начинается еще в ходе регистрации лекарственного средства и продолжается после его появления на рынке. Ее задачи: решение дополнительных вопросов по применению препарата, расширение показаний к его назначению, приобретение врачами опыта его использования, позиционирование препарата на фармацевтическом рынке
Пострегистрационный надзор (V фаза)	Сбор и анализ сообщений о побочных эффектах лекарственного средства, подготовка обзоров о его безопасности на основании изучения применения препарата у десятков тысяч больных, анализ влияния на выживаемость

В процессе клинических испытаний используют открытый, «простой слепой» и «двойной слепой» методы. При «простом слепом» методе больному не сообщают, что он принял - испытуемое лекарственное средство, эталонный препарат или плацебо. Об этом знают врач и заказчик исследования. При «двойном слепом» методе информацией не располагают ни больной, ни лечащий врач. О том, как проводится клинический эксперимент, информирован только заказчик исследования. Применяют клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические методы.

Научная ценность результатов, получаемых в ходе клинических исследований, не должна противоречить этическим нормам, направленным на защиту здоровья и прав пациентов. Пациенты включаются в клиническое исследование только при условии их добровольного информированного согласия и на основании положительного заключения независимого этического комитета.

Создание нового лекарственного средства является чрезвычайно дорогим, сложным и длительным процессом. Лишь одно из 10 000 исследуемых веществ доходит до регистрации и становится лекарственным средством. Длительность сбора данных о создаваемом препарате достигает 8 - 12 лет.

Помимо полезного терапевтического действия, многие лекарственные препараты могут вызывать нежелательные реакции, в некоторых случаях приводящие к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу.

Побочные реакции и осложнения возможны при приеме любых лекарственных препаратов.

Современная медицина достигла больших успехов в профилактике и лечении различных заболеваний во многом благодаря наличию высокоэффективных лекарственных препаратов. Однако за последние полвека число осложнений от лекарств резко возросло. Частота их при амбулаторном лечении достигает 10-20%, а 0,5-5% больных нуждаются в лечении.

Причинами этого является не всегда обоснованное быстрое внедрение лекарств в медицинскую практику, широкое использование политерапии (полипрагмазия), т. е. одновременного назначения большого количества лекарств, и, наконец, самолечение.

Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений фармакотерапии:

1) побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов;

2) токсические осложнения, не зависимо от дозы;

3) вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижение иммунитета, дисбактериоз, кандидомикоз и др.);

4) аллергические реакции;

5) синдром отмены, возникающий при прекращении приема лекарственного препарата.

Побочное действие лекарств, связанное с их фармакологической активностью, может проявляться как при передозировке лекарств, так и при их использовании в терапевтических дозах.

Передозировка лекарств бывает абсолютной (принята слишком большая доза) и относительной (доза терапевтическая, а концентрация в крови и в клетках слишком велика, в связи с особенностями фармакокинетики препарата у данного больного). При передозировке наблюдается значительное усиление основных и токсических эффектов лекарств. Например, при передозировке сосудорасширяющих средств возникает коллапс, возбуждающих - судороги, снотворных - наркоз и т. д.

Осложнения, при использовании лекарства в обычных терапевтических дозах, не связанные с передозировкой, возникают не у всех пациентов и, как правило, при длительном применении. Например, трициклические антидепрессанты (амитриптиллин и др.) помимо основного действия на ЦНС вызывают сухость во рту, запор, расстройства аккомодации и др.

Токсические осложнения, не зависимо от дозы, в ряде случаев для некоторых лекарств вообще невозможно избежать. Например, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и угнетают костный мозг и повреждают все быстро делящиеся клетки.

Нарушение иммунобиологических свойств организма возможно при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, вызывающих изменение нормальной бактериальной микрофлоры (суперинфекция, дисбактериоз, кандидомикоз).

Побочное действие лекарственных средств зависит от характера основного заболевания. Системная красная волчанка чаще сопровождается стероидной артериальной гипертонией.

Аллергические реакции являются наиболее часто встречающимся осложнением лекарственной терапии. Аллергические реакции обусловлены взаимодействием антигена с антителом и не связаны с дозой лекарственных средств. Различают два типа иммунопатологических реакций, которые могут быть обусловлены лекарственными средствами: 1) реакция немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок, сыпь, отек Квинке, сывороточная болезнь, анафилактоидная реакция, некротические очаговые поражения в органах); 2) реакция замедленного типа (артрит, гломерулонефрит, гепатит, миокардит, васкулит, лимфаденопатия). Такие осложнения могут вызывать антибиотики, сульфаниламиды, ненаркотические анальгетики, витаминны, аминазин, местные анестетики, сульфаниламидные, противоэпилептические средства, препараты йода, ртути, мышьяка и т. д.

Для профилактики аллергических осложнений необходимо тщательно собирать анамнез. При наличии в анамнезе предрасположенности к аллергическим заболеваниям не следует назначать препараты продленного действия. Тщательный сбор семейного анамнеза поможет выявить наличие у пациента идиосинкразии - первичной непереносимости препаратов, передающейся по наследству. Идиосинкразия встречается на препараты йода, хинин, сульфаниламидные и т. д.

Синдром отмены лекарственной терапии проявляется резким обострением основного заболевания. Так, прекращение приема клофелина при гипертонической болезни может спровоцировать возникновение гипертонического криза с соответствующей симптоматикой.

Побочное действие может быть первичным, т. е. связанным с прямым воздействием на определенные органы и ткани, или вторичным (косвенным), не обусловленным прямым воздействием препарата на данные органы и ткани. Например, ненаркотические анальгетики оказывают прямое раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и вызывают тошноту, рвоту, образование эрозий на слизистой оболочке желудка. Поэтому применять их следует после еды. Это первичное побочное действие ненаркотических анальгетиков. Оказывая влияние на ферменты почек, эти препараты задерживают натрий и воду в организме. Появление отеков - это вторичное или косвенное действие ненаркотических анальгетиков.

Побочное действие лекарств может проявляться общими нарушениями функций нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, органов кроветворения и т. д. Некоторые группы лекарственных препаратов дают более специфические осложнения.

Поражение сердечно-сосудистой системы связано с прямым воздействием лекарственных средств на мышцу сердца, вызывая при этом нарушение ритма и проводимости, снижение или повышение АД, нарушение сократимости миокарда. Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам могут быть причиной развития аллергического миокардита.

Возможны нарушения со стороны нервной системы (депрессия, судороги, экстрапирамидные нарушения, снижение слуха и зрения, полиневропатия и др.). Высокочувствительны к химическим веществам нервные клетки, поэтому препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут нарушать работоспособность, вызывать головную боль, головокружение, заторможенность и т. д. Так, при длительном применении нейролептиков развивается паркинсонизм, транквилизаторов - нарушение походки (атаксия) и депрессия, возбуждающих - бессонница и т. д. Воздействие лекарственных препаратов иногда приводит к дистрофическим изменениям и даже к гибели нервного волокна и клетки. Так, антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин и др.) могут вызывать поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата, производные 8-оксихинолина (энтеросептол, мексаформ и др.) - неврит зрительного нерва и т. д. Некоторые лекарственные препараты влияют и на орган зрения, вызывая поражение зрительного нерва, катаракту, повышение внутриглазного давления, ретинопатию и конъюнктивит.

Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. При энтеральном введении (особенно) и при любом другом именно здесь накапливаются и подвергаются биотрансформации большинство лекарственных веществ. При этом может пострадать печень, особенно если в гепатоцитах препарат концентрируется и удерживается длительное время - основа для проявления гепатотоксичности. Токсическое действие на печень оказывают цитостатики, некоторые антибиотики, ряд противовоспалительных и обезболивающих средств, вызывая жировую дистрофию, холестаз, некроз гепатоцитов. Некоторые препараты способны вызвать развитие активного гепатита (метилдопа, сульфаниламиды, противотуберкулезные средства, парацетамол). Высокой гепатотоксичностью обладают спирт этиловый, галогенсодержащие препараты (фторотан, аминазин, хлоралгидрат и др.), препараты мышьяка, ртути, некоторые антибиотики (тетрациклин, стрептомицин) и другие. Печень, богатая гликогеном и витаминами, более устойчива к действию химических агентов.

Почки, как орган выведения, концентрируют лекарства - базис для проявления нефротоксичности. Поражение почечной ткани возможно при лечении сульфаниламидами, антибиотиками (стрептомицин, гентамицин, цефалоспорины, рифампицин), нестероидными противовоспалительными средствами (бруфен, бутадион), тиазидными диуретиками и др. Нефротический синдром возникает при лечении Д-пеницилламином, препаратами золота и лития, толбутамидом и др. Нефротоксическое действие оказывают антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, неомицин), бутадион, сульфаниламидные препараты, сосудосуживающие средства и т. д. В настоящее время считают, что значительная часть нефрологических расстройств связана с возникновением аллергического процесса. К образованию конкрементов в мочевыводящих путях при длительном применении способны препараты кальция, сульфаниламиды и др.

Большинство лекарственных препаратов, применяемых внутрь, оказывают влияние на слизистую оболочку полости рта и желудочно-кишечного тракта. Так, метотрексат приводит к серьезным повреждениям слизистой оболочки тонкого кишечника. Многие противовоспалительные средства способны вызывать гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудка, кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, обострение панкреатита. Все это основа для ульцерогенного эффекта (образование изъязвлений на слизистых оболочках). Ульцерогенностью обладают глюкокортикоиды, ненаркотические анальгетики, резерпин, тетрациклин, кофеин и др.

Многие лекарственные средства вызывают изменение со стороны крови. Одним из наиболее опасных осложнений лекарственной терапии является угнетение кроветворения - гематотоксическое действие. Так, при использовании противоэпилептических препаратов может наблюдаться анемия; левомицетина, бутадиона, амидопирина, сульфаниламидных препаратов и других - лейкопения вплоть до агранулоцитоза, что нередко проявляется прежде всего язвенно-некротическими поражениями слизистой оболочки полости рта. Агранулоцитоз чаще развивается при назначении нестероидных противовоспалительных средств (амидопирин, индометацин, бутадион), а также при лечении каптоприлом, левомицетином, цепорином, фуросемидом и др. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, цефалоспоринов, инсулина, хлорпропамида и других препаратов. Апластическая анемия вызывается бутадиеном и другими нестероидными противоспалительными средствами, а также цитостатиками, тяжелыми металлами, пероральными сахароснижающими препаратами (хлорпропамид, толбутамид) и др. Тромбоцитопения встречается при терапии цитостатиками, рядом антибиотиков, противовоспалительными пре­паратами. Тромбоз сосудов развивается вследствие приема противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестогены.

С большой осторожностью следует проводить фармакотерапию беременным женщинам, поскольку многие лекарственные препараты легко проникают через плацентарный барьер (порозность которого особенно велика в первые 8 недель беременности) и оказывают токсическое действие на плод. Тератогенным эффектом (терас, тератос - греч., уродство), то есть вызывающим аномалии развития, могут обладать препараты, влияющие на белковый синтез, на обмен нейромедиаторов, свертывание крови и т. д. Тератогенное действие обнаружено у глюкокортикоидов, салицилатов, тетрациклинов, синтетических антидиабетических препаратов, противосудорожных средств. В настоящее время все лекарственные препараты до внедрения в клиническую практику обязательно проверяют на тератогенное действие.

Большое внимание уделяется изучению канцерогенного действия лекарств. Этой активностью обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза.

С появлением химиотерапевтических средств выявилась еще одна группа осложнений, связанных с противомикробной активностью препаратов. Использование антибиотиков (пенициллина, левомицетина) может вызвать гибель и распад большого количества возбудителей заболевания и поступление в кровь эндотоксина. Это приводит к возникновению реакции обострения или бактериолиза. Все симптомы заболевания резко обостряются, что требует применения антитоксической терапии, противогистаминных препаратов и глюкокортикоидов.

Антибактериальные препараты широкого спектра действия, особенно антибиотики, подавляя чувствительную к ним микрофлору, способствуют размножению резистентных микроорганизмов, возникает дисбактериоз и суперинфекция. Наиболее часто начинает размножаться гриб Candida. Кандидоз, как правило, поражает слизистую оболочку полости рта. Для профилактики этого осложнения антибиотики широкого спектра действия сочетают с противогрибковыми средствами (нистатин, леворин, декамин).

Применение химиотерапевтических препаратов изменяет привычные формы заболевания, подавляет иммунологическую реактивность организма, изменяет антигенные свойства микроорганизма, уменьшает количество антигена, возникают стертые формы инфекционных заболеваний, не оставляющих пожизненного иммунитета.

Проблема лекарственной зависимости или наркомании. Её породило широкое применение психотропных препаратов. Лекарственная зависимость развивается к наркотическим анальгетикам, кокаину, снотворным, спирту этиловому, транквилизаторам, некоторым возбуждающим средствам, препаратам растительного происхождения - гашиш, марихуана, опий и т. д.

Явления кумуляции, привыкания и пристрастия к лекарственным препаратам. С применением медицинских препаратов могут быть связаны различные явления. Так, при повторном или длительном применении препарата возникает явление кумуляции, т. е. усиления его действия. Кумуляция может быть результатом накопления вещества (материальная, химическая кумуляция) или накопления нарушений функций (физиологическая, функциональная кумуляция).

При длительном и частом приеме лекарственного препарата может наступить привыкание - уменьшение ответной реакции организма на повторное применение лекарства в тех же дозах. Привыкание проявляется в том, что требуемый лечебный эффект не достигается при введении той же дозы препарата, в этом случае следует увеличить дозу препарата или заменить его другим препаратом аналогичного действия.

С применением лекарств, действующих на центральную нервную систему (психотропных средств), связано явление пристрастия, представляющего собой лекарственную зависимость от определенного препарата, вызванную его систематическим применением. Пристрастие сопровождается стремлением при повторном приеме увеличить дозу лекарства. Это связано с тем, что при введении таких лекарств может возникать состояние эйфории, характеризующееся уменьшением неприятных ощущений и ведущее к временному улучшению настроения. При­страстие к подобным веществам иначе называют наркоманией.

Наркоманию могут вызвать снотворные, наркотические, возбуждающие и болеутоляющие средства. Соответственно, по названию лекарства, к которому появилось пристрастие, наркомании именуются алкоголизмом, эфироманией, морфинизмом, кокаинизмом и т. д. Наркоманы - это тяжелобольные люди, которым необходимо квалифицированное лечение у врача-специалиста.

Комбинирование лекарственных препаратов (совместное назначение) может привести к взаимному усилению эффекта (синергизму) либо взаимному ослаблению его (антагонизму). В случаях отравления лекарственными препаратами необходимо пользоваться принципами антагонизма.

Различают несколько видов антагонизма:

Физико-химический, основанный на впитывании ядов

на поверхности адсорбирующего вещества (например, применение активированного угля при отравлениях);

Химический, берущий в основу взаимодействие веществ,

введенных в организм, в результате чего препараты утрачивают свое действие (например, нейтрализация кислот щело­чами);

Физиологический, основанный на введении лекарств,

оказывающих на данный орган или ткани противоположное

действие (например, введение возбуждающих средств при отравлении угнетающими).

Лекарственное вещество - это химическое соединение природного или синтетического происхождения, которое является основным действующим началом, определяющим лекарственные свойства. Входит в состав лекарственного средства.

Лекарственное сырье является источником получения лекарственного вещества. К наиболее распространенному и давно известному лекарственному сырью относятся многие растения, как дикорастущие, так и культивируемые специализированными хозяйствами. Второй источник лекарственного сырья - органы и ткани различных животных, продукты жизнедеятельности грибков и бактерий, из которых получают гормоны, ферменты, антибиотики и другие биологически активные вещества. Важную роль в этом играет генная инженерия, позволяющая получать ранее неизвестные вещества. Третий источник - некоторые природные и синтетические производные. После соответствующей обработки лекарственного сырья получают активно действующее лекарственное вещество.

В зависимости от способа обработки лекарственного сырья получают галеновы и новогаленовые препараты.

Галеновы препараты - это препараты сложного химического состава полученные из частей растений или тканей животных. Они содержат действующие активно соединения в комплексе с балластными веществами. К галеновым препаратам относятся настои, отвары, настойки, экстракты, сиропы и др.

Новогаленовые препараты - это водно-спиртовые вытяжки из растительного лекарственного сырья, высокой степени очистки с удалением всех балластных веществ. Благодаря такой очистке препараты могут быть введены парентеральным путем.

Лекарственное средство (лекарство) - это «любое вещество или продукт, используемый или планируемый к использованию, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента» (определение научной группы ВОЗ), может содержать другие вещества, обеспечивающие его стабильную форму. Термины «лекарственное средство» и «лекарство» взаимозаменяемы. Лекарство может иметь однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. В РФ лекарственными считаются средства, разрешенные к применению Министерством здравоохранения в установленном порядке.

Лекарственный препарат - это лекарственное средство в готовом для применения виде. Это дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальном оформлении с приложением аннотации о его свойствах и использовании.

Лекарственная форма - физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения (см. ниже).

На все вышеуказанные положения разрабатываются стандарты, утверждаемые государственными учреждениями (Фармакологический комитет, Фармакопейный комитет).

Все лекарственные средства подразделяются на три группы с учетом возможного их токсического воздействия на организм человека при неправильном применении. Списки этих препаратов представлены в Государственной фармакопее. К списку A (Venena - яды) отнесены лекарственные средства, назначение, применение, дозирование и хранение которых в связи с высокой токсичностью должны производиться с особой осторожностью. В этот список включены и средства, вызывающие наркоманию. К списку Б (heroica - сильнодействующие) отнесены лекарственные средства, назначение, применение, дозирование и хранение которых должны производиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении без врачебного контроля. Третья группа - лекарственные препараты, отпускаемые из аптек без рецептов.

Рецептом называется письменное указание врача фармацевту об отпуске или о приготовлении лекарственных средств больному с инструкциями к их применению. Рецепт - юридический документ, написать который может только врач. Рецепт - обращение врача к фармацевту об отпуске больному лекарств с указанием лекарственной формы, дозы и способа применения. Рецепт является медицинским, юридическим и денежным документом в случае бесплатного или льготного отпуска лекарств. Выписывание рецептов и отпуск по ним лекарств осуществляются в соответствии с «Правилами выписывания рецептов», «Правилами хранения учета и отпуска ядовитых и сильнодействующих веществ» и другими официальными документами, которые определяются приказами Министерства здравоохранения РФ. Лекарства, приготовленные в аптеке или на фармацевтических предприятиях по прописи, имеющейся в Фармакопее, называются официнальными, а те, которые готовятся по прописям врача, называются манестральными.

На специальных бланках прописываются средства из списка наркотических веществ (способных вызвать лекарственную зависимость - наркоманию). Наркотические анальгетики, психостимуляторы (амфетамин, дексамфетамин и сходные по действию соединения). Наркотические противокашлевые средства (кодеин, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид). Снотворные средства (ноксирон, этаминал-натрий и др.) Анорексигенные средства (фепранон, дезопимон и др.) Кокаина гидрохлорид, сомбревин.

Рецепт на наркотическое лекарственное средство должен быть написан рукой врача, подписавшего его, и заверен личной печатью и подписью. Кроме того, рецепт подписывается главным врачом лечебно-профилактического учреждения или его заместителем и заверяется круглой печатью. Такой порядок прописывания рецептов определен для препаратов, обладающих анаболической активностью (анаболические стероиды) и одурманивающим действием - фенобарбитал, циклодол, эфедрина гидрохлорид, клофелин (глазные капли, ампулы).

На других формах рецептурных бланков прописываются нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, препараты, содержащие спирт этиловый, и др.

Без рецепта, в порядке ручной продажи отпускаются лекарства: анальгин с амидопирином по 0,25 (таб.), ависан, декамевит, валидол, препараты валерианы, капли Зеленина, мазь Вишневского, нитроглицерин и др. Запрещается выписывание амбулаторным больным рецепты на эфир для наркоза, хлорэтил, фентанил и др.

Рецепты, состоящие из одного лекарственного вещества, называются простыми, из двух и более веществ - сложными. В сложных рецептах применяется следующий порядок записи лекарств: 1) основное лекарство; 2) вспомогательные средства (усиливающие или ослабляющие действие основного лекарства), вещества, улучшающие вкус или запах лекарства или уменьшающие его раздражающие свойства (исправляющие); 3) формообразующие вещества (препараты, придающие лекарству определенную консистенцию).

Дозы лекарственных препаратов. Для правильного действия лекарств их необходимо применять в адекватной дозе. Дозой называется количество лекарства, вводимого в организм и оказывающего на него определенное действие. Сила действия препарата определяется дозой и порядком его приема.

Доза - количество лекарственного вещества, вводимого в организм, и выражается в массовых или объемных единицах десятичной системы и обозначается арабскими цифрами. Число целых граммов отделяется запятой. За единицу веса в рецепте принят 1 г - 1,0; за единицу объема - 1 мл. При приеме лекарств важно учесть, что в 1 ст. л. содержится 15 г воды, в 1 ч. л. - 5 г; в 1 г воды - 20 капель; в 1 г спирта - 47-65 капель.

По способу действия доза может быть минимальной, терапевтической, токсической и летальной.

Минимальная действующая (пороговая) доза - это минимально возможное количество лекарства, которое может оказать лечебное действие.

Терапевтическая доза - это количество лекарства, превышающее минимально действующую дозу, дающее оптимальное лечебное действие и не оказывающее негативного воздействия на организм человека. Чаще всего в медицинской практике применяется средняя терапевтическая доза, дающая в большинстве случаев оптимальный лечебный эффект без патологических воздействий.

Токсическая доза - это наименьшее количество лекарственных средств, способное вызвать отравляющее действие на организм. Для ядовитых и сильнодействующих веществ указывают максимальные разовые и суточные дозы для взрослых и детей в соответствии с возрастом больного. В случае передозировки веществ или при замене одного лекарственного препарата другим может наступить отравление.

Минимальной смертельной (летальной) дозой называется количество лекарственного вещества, способное привести к летальному исходу.

По количеству применения в сутки доза может быть разовой (однократной) и суточной.

Различают также:

Фиксированные дозы. Многие препараты оказывают желаемый клинический эффект в дозах ниже токсической (мочегонные, анальгетики, пероральные контрацептивы, противобактериальные средства и др.), и индивидуальная ва­риабельность не имеет существенного значения.

Варьирующие дозы, трудно корригируемые. Адекватный подбор дозы затруднен, так как конечный терапевтический результат с трудом поддается количественной оценке, например состояние депрессии или тревоги, или эффект развивается медленно, например при тиреотоксикозе или эпилепсии, либо варьирует в зависимости от патологического процесса (при лечении кортикостероидами).

Варьирующие дозы, легко корригируемые. Жизненно важные функции под влиянием лекарственных средств могут существенно и быстро изменяться, например АД и уровень сахара в крови. Коррекцию дозы можно провести довольно точно, так как эффект препарата можно оценить количественно. При заместительной терапии кортикостероидами также подбирают индивидуальные дозы.

Максимальная переносимая доза. Лекарственные средства, не позволяющие получить идеального терапевтического эффекта из-за нежелательных реакций (противораковые, противобактериальные), используют в максимальных переносимых дозах, т. е. их увеличивают до появления побочных реакций, а затем несколько снижают.

Минимальная переносимая доза. Такой принцип дозирования применяется реже, обычно при длительном введении кортикостероидов при воспалительных и иммунологических заболеваниях, например при бронхиальной астме, ревматоидном артрите. Доза, вызывающая симптоматическое улучшение состояния, может быть настолько высокой, что неизбежно появление тяжелых побочных реакций. Больной получает дозу, облегчающую его состояния и безопасную. Это трудная задача.

Начальная доза обеспечивает желаемый эффект и не вызывает токсических реакций Часто одинакова с поддерживающей дозой, обеспечивающей стабильность сохранения терапевтического эффекта.

Витамины - органические вещества, не синтезируемые в организме или синтезируемые в недостаточном количестве, поступающие с пищей и объединенные в единую группу на основе их абсолютной необходимости для организма.

Витамины играют первостепенную роль в обмене веществ, регуляции процессов усвоения и использования основных пищевых веществ - белков, жиров (липидов) и углеводов, а также в поддержании нормального физиологического состояния нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой, эндокринной систем и кроветворных систем. Употребление достаточного количества витаминов способствует укреплению организма, повышению его работоспособности и сопротивляемости к вредным воздействиям окружающей среды.

Недостаток или отсутствие витаминов приводят к ослаблению организма и развитию характерных заболеваний - гипо - и авитаминозов, при которых нарушается обмен веществ и большинство функций организма. Гипервитаминоз – избыточное поступление витаминов в организм. Недостаток витаминов ощущается особенно весной, когда сокращается употребление в пищу овощей, плодов и ягод, и когда в них падает содержание витаминов, особенно С и Р. При этом у людей возникает слабость, повышенная утомляемость, снижается работоспособность и понижается сопротивляемость организма к инфекциям.

Проявляя высокую биологическую активность в очень малых дозах, витамины необходимы:

Для нормального клеточного метаболизма и трофики тканей

Для трансформации энергии

Для пластического обмена

Для поддержания таких жизненных функций, как репродукция, рост и регенерация тканей

Для обеспечения иммунологической реактивности организма

Для нормальной работоспособности всех органов и тканей.

Фармакотерапия неразрывно связана с токсикологией.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ

Различают энтеральные пути введения через пищеварительный тракт и парентеральные пути, минуя пищеварительный тракт.

Энтеральные пути введения

 

Возможно, будет полезно почитать:

• Патриарх кирилл запретил актеру и священнику ивану охлобыстину служить в церкви Охлобыстин церковный сан ;
• Иван охлобыстин - биография, информация, личная жизнь Почему охлобыстин ушел из священников ;
• Ужин для ребенка 4 лет рецепты меню ;
• Принципы функционирования бюджетной системы РФ ;
• Особенности размещения населения на территории земли Население земли размещается равномерно средняя плотность населения ;
• Тонька-пулеметчица — cтрашная судьба страшного человека Фильм палач тонька пулеметчица реальная история ;
• Как поздравить начальницу с юбилеем? ;
• Российские студенты выиграли чемпионат мира по программированию Вот они, герои ;